6月24日，國家藥品監(jiān)督管理局正式批準諾和諾德的諾和期?（依柯胰島素注射液）在中國的上市申請，該產(chǎn)品的適應(yīng)癥為用于治療成人2型糖尿病。

依柯胰島素注射液是一款基礎(chǔ)胰島素周制劑，即一周只需打一針，跨越了基礎(chǔ)胰島素一日一針的限制。這也是國內(nèi)第一個獲批的胰島素周制劑。

基礎(chǔ)胰島素是胰島素的一種。糖尿病患者胰島β細胞受損，往往需要通過注射外源性胰島素模擬正常人體的胰島素分泌來維持血糖穩(wěn)定水平，基于人體生理性胰島素的兩種分泌模式可將胰島素產(chǎn)品劃分為基礎(chǔ)胰島素制劑、餐時胰島素制劑以及其預(yù)混劑型。

除周制劑外，目前，基礎(chǔ)胰島素已經(jīng)迭代三次。第一代胰島素持續(xù)時間較短，需要一日兩次給藥，且作用曲線具有明顯峰值、吸收變異率大、低血糖發(fā)生風險較高；第二代胰島素如甘精胰島素U100、地特胰島素，第三代胰島素如甘精胰島素U300、德谷胰島素，相較第一代胰島素在作用時間上明顯延長、低血糖發(fā)生風險降低。

據(jù)諾和諾德的公開資料，依柯胰島素的臨床研發(fā)項目ONWARDS包含6個3a期全球臨床試驗，在超過4000名成年1型或2型糖尿病患者中對基礎(chǔ)胰島素周制劑依柯胰島素的療效和安全性進行研究，其中一項試驗包含真實世界元素。

其中，在有效性方面，數(shù)據(jù)顯示依柯胰島素相比于已上市的三代胰島素如德谷胰島素、甘精胰島素，在降低HbA1c（糖化血紅蛋白）方面具有非劣效性，且進一步證實了其降糖的優(yōu)效性；在安全性方面，未發(fā)現(xiàn)依柯胰島素與其他胰島素有明顯的低血糖發(fā)生頻率差異。

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、依柯胰島素中國III期臨床的Leading PI（主要研究者）母義明在接受界面新聞記者采訪時表示，研究結(jié)果分析首先顯示出周制劑依柯胰島素的療效非劣效于日制劑，即一周打一針的依柯胰島素控制血糖效果不次于一日打一針的胰島素。進一步分析發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白在依柯胰島素治療組下降得更好，優(yōu)效于胰島素日制劑；而在安全性方面，低血糖是所有使用胰島素患者最關(guān)心的副作用。研究表明，周制劑胰島素和日制劑胰島素在低血糖風險方面沒有統(tǒng)計學差異。在其他的副作用方面，周制劑胰島素也和過往的胰島素的發(fā)生率沒有太大差別。

從技術(shù)上來講，依柯胰島素主要通過連接脂肪酸側(cè)鏈并進行氨基酸替換實現(xiàn)半衰期的有效延長。母義明解釋稱，無論是身體自身產(chǎn)生的胰島素還是注射的普通外源胰島素，半衰期都很短，即意味著作用時間較短。依柯胰島素的研發(fā)策略是通過連接更長的脂肪酸鏈并與體內(nèi)白蛋白結(jié)合，導致其半衰期變長，“脂肪酸鏈越長就跟白蛋白結(jié)合越緊，降解的速度就越慢”，周制劑胰島素的半衰期可以達到196個小時，根據(jù)藥代動力學的分析完全可以覆蓋一周的時間。

除此之外，周制劑胰島素研發(fā)的另一個難點是使其作用峰值不明顯。胰島素的峰值對血糖控制有重要影響，有明顯作用峰值的胰島素會導致血糖水平在短時間內(nèi)迅速下降，造成低血糖，之后又可能因為胰島素作用的減弱而出現(xiàn)血糖反彈，造成血糖波動增大，所以基礎(chǔ)胰島素要盡量做到作用峰值不明顯，使其均勻地在人體內(nèi)發(fā)揮作用。母義明介紹稱，依柯胰島素經(jīng)過前期臨床試驗，連續(xù)每周注射一針后可以在血液里達到相對比較平穩(wěn)的胰島素波形。

值得注意的是，依柯胰島素的臨床研發(fā)項目ONWARDS6專門針對1型糖尿病患者，數(shù)據(jù)顯示，1型糖尿病患者經(jīng)過52周的治療，依柯胰島素患者糖化血紅蛋白（HbA1c）的能力非劣效于德谷胰島素，其中依柯胰島素可降低HbA1c為0.47% ，德谷胰島素為0.51%，但估計依柯胰島素嚴重低血糖或具有臨床意義的低血糖發(fā)生率較高，差異具有統(tǒng)計學意義。

不過在5月24日，F(xiàn)DA（美國食藥監(jiān)局）咨詢委員會投票決定不推薦依柯胰島素用于1型糖尿病患者。評審人員指出，與德谷胰島素相比，使用依柯胰島素治療的1型糖尿病患者發(fā)生低血糖的比例“明顯更高”。

母義明表示，基礎(chǔ)胰島素是糖尿病治療的基石性藥物。但是據(jù)國海證券測算估計，2022年我國胰島素市場滲透率約7% ，而美國的胰島素市場滲透率也才23%左右。究其原因，懼怕打針、需要每日注射等多種因素造成了糖尿病患者使用胰島素的依從性差。

而GLP-1作為降糖賽道的明星選手，也是2型糖尿病治療的方式之一。GLP-1除了降糖，還展現(xiàn)出了在減肥、降低心血管疾病方面的優(yōu)勢，受到患者的推崇。據(jù)華創(chuàng)證券數(shù)據(jù)，GLP-1當前放量十分迅速，2022年全球糖尿病銷售額前十大藥物中共有4款GLP-1產(chǎn)品。

母義明也指出，雖然GLP-1和胰島素都是治療糖尿病的注射劑，但胰島素是治療糖尿病不可或缺的藥物，比如1型糖尿病患者只能使用胰島素治療，而病程較長的2型糖尿病患者在使用口服降糖藥物治療效果不佳后，也得轉(zhuǎn)向胰島素治療。

而胰島素周制劑的出現(xiàn)，可將注射頻率從每年365次降低至52次，提升產(chǎn)品依從性。注射頻率降低可提高產(chǎn)品依從性這點從GLP-1上可得到驗證。根據(jù)STAY研究分析，通過對比GLP-1周制劑與日制劑的治療依從性和持久性，在治療持續(xù)6個月和12個月后，GLP-1周制劑的治療依從性分別較日制劑提高23%和35%。

從胰島素周制劑的研發(fā)格局來看，除依柯胰島素外，全球還有多款胰島素周制劑在研。今年5月依柯胰島素在歐盟獲批上市的同時，禮來也宣布其Insulin Efsitora Alfa治療2型糖尿病的兩項III期QWINT-2、QWINT-4研究獲得了積極數(shù)據(jù)。分析顯示，兩項試驗皆達成主要終點。與全球常用的每日基礎(chǔ)胰島素相比，Efsitora降低患者HbA1c水平的效果顯示出非劣效性。

我國也有企業(yè)正在研發(fā)胰島素周制劑。國產(chǎn)胰島素龍頭之一的甘李藥業(yè)的胰島素周制劑正在進行II期臨床試驗。據(jù)甘李藥業(yè)2023年9月公告披露，其正在進行的II期臨床試驗的研究主要目的是比較每周一次GZR4注射液與每日一次德谷胰島素治療16周后的療效、安全性和耐受性，主要終點為研究結(jié)束（第16周）時HbA1c相對基線變化的百分比。此次II期臨床試驗為多次給藥研究，計劃入組患者130例。

另外，母義明也談到，“很少能有一種藥解決所有的問題，每個患者的病理、生理基礎(chǔ)都不完全一樣，在針對不同的人治療糖尿病時，藥物組合就會不同?！?/p>

目前，以基礎(chǔ)胰島素為基礎(chǔ)，結(jié)合餐時胰島素或GLP-1受體激動劑組成復(fù)方成為當前胰島素的新品開發(fā)方向。據(jù)華創(chuàng)證券，德谷門冬雙胰島素，每日1-2次注射即可有效控制血糖，與每日多次胰島素注射方案相比，注射次數(shù)顯著減少，可用于胰島素起始及轉(zhuǎn)換治療方案。德谷胰島素/利拉魯肽注射液為基礎(chǔ)胰島素與GLP-1的復(fù)方，復(fù)方機制互補，可明顯降低低血糖風險，同時緩解長期注射胰島素導致的肥胖問題。 

轉(zhuǎn)載來源：界面新聞 作者：唐卓雅