經(jīng)濟觀察報 記者 瞿依賢 源頭創(chuàng)新，在醫(yī)藥界是一個高頻詞匯。行業(yè)內(nèi)衡量一個創(chuàng)新藥的創(chuàng)新性時，源頭創(chuàng)新既是金標準，也是高標準。近幾年，中國創(chuàng)新藥行業(yè)的源頭創(chuàng)新不斷出現(xiàn)成果，但是從數(shù)量上看，還算不上涌現(xiàn)。

什么是源頭創(chuàng)新？為什么要做源頭創(chuàng)新？一個理想的源頭創(chuàng)新體系是什么樣的？帶著這些問題，經(jīng)濟觀察報近日采訪了全球健康藥物研發(fā)中心主任、清華大學藥學院創(chuàng)始院長、拜耳特聘教授丁勝。

丁勝主要從事對全新化學生物學方法的開發(fā)，并將其用于干細胞與再生醫(yī)學的研究，以期發(fā)現(xiàn)和鑒定可以調(diào)控細胞命運和功能的全新小分子化合物。其所領(lǐng)導的研究團隊在“小分子化合物誘導單功能細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎喙δ芗毎?rdquo;方面是開創(chuàng)者并一直保持著世界領(lǐng)先水平，部分研究成果在國際上首次對生命科學領(lǐng)域的多個新概念和技術(shù)進行了闡釋和解析。

2022年6月，丁勝研究團隊首次發(fā)現(xiàn)了全能干細胞的體外定向誘導及其穩(wěn)定培養(yǎng)的藥物組合，這個以非自然方式創(chuàng)造生命起點的發(fā)現(xiàn)，是生物學領(lǐng)域的一個“圣杯”。這個突破性發(fā)現(xiàn)發(fā)表于國際頂級學術(shù)期刊Nature（《自然》）。這是一項源頭創(chuàng)新的基礎(chǔ)研究。

丁勝認為，從醫(yī)藥領(lǐng)域看，中國并不缺源頭創(chuàng)新的基礎(chǔ)研究能力，但規(guī)模并不大。在他看來，有差異化的創(chuàng)新也能滿足大多數(shù)患者的需求，但相比有差異化的創(chuàng)新，源頭創(chuàng)新在國際競爭中掌握更多話語權(quán)和價值。

在他看來，中國的醫(yī)藥源頭創(chuàng)新還遠未形成成熟體系。在一個基本成熟的體系中，投入創(chuàng)新的資本要有退出路徑、工業(yè)界要有回報預期、下游要有支持創(chuàng)新的支付體系，這些都會反過來影響上游的源頭創(chuàng)新。

以下整理自對話：

經(jīng)濟觀察報：什么是源頭創(chuàng)新？

丁勝：在制藥行業(yè)里，我們常說的first-in-class（“同類第一”或“首創(chuàng)新藥”），是指針對一個全新的靶點或者全新的機制來開發(fā)的新藥。這款藥所對應的機制從沒有人做過，所以它的安全性、有效性還需要進一步驗證。

經(jīng)濟觀察報：為什么要做源頭創(chuàng)新？

丁勝：從滿足患者需求的角度而言，由于我國是一個發(fā)展中國家，無論是仿制藥、跟隨式非劣改動或是有差異化的創(chuàng)新都可以滿足多數(shù)患者需求。所以在我看來，源頭創(chuàng)新的主要目的是解決新的患者需求，但從我們國家自主地滿足患者需求的角度來看，源頭創(chuàng)新并不是最有效的。這跟不同國家的發(fā)展階段有一定關(guān)聯(lián)，例如，如果一個國家的經(jīng)濟實力比較弱，它可以只做跟隨式創(chuàng)新，從做藥的角度而言，效率反而會更高，并且成本會更低。

從技術(shù)能力來看，中國今天已經(jīng)完全具備了源頭創(chuàng)新的能力。中國發(fā)展到當今這個階段，是否要做源頭創(chuàng)新，應該考慮的是要不要在健康問題上實現(xiàn)完全自主，要不要在國際上有更高的話語權(quán)和更大價值的藥品系列，要不要為全球的公共問題作貢獻。

經(jīng)濟觀察報：在你看來，理想的成體系的源頭創(chuàng)新是什么樣的？

丁勝：最核心的是要形成一個頭尾相接、自循環(huán)的體系。從科學技術(shù)角度而言，中國做源頭創(chuàng)新不是問題，但要建立一個強大的、穩(wěn)定的創(chuàng)新體系，還需要有下游的支撐。目前，中國缺乏成熟的支付體系，對創(chuàng)新的支持力度有限，創(chuàng)新藥的研發(fā)、上市和相應的投入是一環(huán)套一環(huán)的，支付環(huán)節(jié)也需要有人買單。

在我看來，理想的成體系的源頭創(chuàng)新必須具備以下幾個要素：

首先，早期創(chuàng)新需要有資金投入，同時也需要有退出路徑。目前有兩個主要的退出機制——上市和被收購。我們可以看到，當前資本市場的政策不再支持“燒錢”且沒有營收的創(chuàng)新，而更加友好的實質(zhì)性改革政策尚未出現(xiàn)。

另一個退出機制是被收購，但國內(nèi)本土企業(yè)很少有能力進行收購（和下一個因素密切相關(guān)）。2023年，國內(nèi)有幾十項對外授權(quán)（license-out）的交易，絕大多數(shù)收購方是海外公司。從交易內(nèi)容看，多數(shù)是項目被并購，整個公司被并購的情況極少。

從上游投資的角度而言，公司被并購和項目被并購不太一樣。項目被并購，多數(shù)情況是只能獲得首付款、里程碑付款和最終上市后的銷售分成，首付款一般會再投入公司用于研發(fā)，一定程度上可以解決公司的資本問題，以及帶來發(fā)展的可能性，但投資人并未獲得回報。只有整個公司被并購，投資人才能獲得回報。

最后是支付問題，如果前期已經(jīng)投入大量資金開發(fā)出創(chuàng)新藥，但是創(chuàng)新的差異化不足夠定出不一樣的價格，這也無法實現(xiàn)“正循環(huán)”?，F(xiàn)在國家層面缺乏對創(chuàng)新藥定價的支持體系，雖然個別地方推出了商保、保稅區(qū)等特殊政策，但是用藥不可能是一個地方性行為，一個地方性行為不能最終形成大市場。

以上三個因素在今天的中國都還不成熟。如果下游沒有打通，上游也會受到影響，因為如果投資沒有回報，就不可持續(xù)，這會大大降低風險資本和創(chuàng)業(yè)者的積極性。另外，可利用的海外體系是有限的和受制約的。

經(jīng)濟觀察報：這兩年，關(guān)于創(chuàng)新藥支付政策的呼吁有很多。

丁勝：如果國家層面做創(chuàng)新藥的定位已經(jīng)清晰了，那么就要為這個工作單獨做預算。如果已有的機制是順暢的，那就用已有的機制去做；如果已有的機制是矛盾的，那就需要創(chuàng)造一個新的機制，用新的預算去實現(xiàn)新的目標。

當前一些醫(yī)藥創(chuàng)新還受到“負面清單”的影響，例如不允許海外資本進行投資，這顯然會阻礙創(chuàng)新。

其實很多問題已經(jīng)顯現(xiàn)和被關(guān)注，相關(guān)的政策改革也有所討論和規(guī)劃，但目前為止解決這些問題的細則還沒有出臺。

經(jīng)濟觀察報：據(jù)你觀察，源頭創(chuàng)新往往是怎么發(fā)現(xiàn)并被轉(zhuǎn)化的？

丁勝：醫(yī)藥的源頭創(chuàng)新追溯到最源頭，是基礎(chǔ)科學，即我們怎么認知一個疾病，疾病到底怎么發(fā)生和發(fā)展。一開始的探索在動物身上進行，而非直接在人體上做探索。

學術(shù)界的早期探索更多的是驗證概念，比如病因是什么，疾病狀態(tài)怎么被改變，怎么產(chǎn)生預期的效果……這些驗證往往在上游的學術(shù)機構(gòu)發(fā)生，主要由國家來支持。

但是學術(shù)機構(gòu)的驗證僅僅是驗證概念，學術(shù)界驗證所使用的工具與工業(yè)界的藥物在標準上有很大差別。要達到工業(yè)界的產(chǎn)品標準，或者說藥物要進入人體，則是為了實現(xiàn)產(chǎn)品化的驗證，這應該在工業(yè)界進行。

有時候，學術(shù)界的源頭創(chuàng)新是非常基礎(chǔ)的，很可能跟應用沒有直接關(guān)系。并不是所有的基礎(chǔ)研究都是為了應用，很多基礎(chǔ)研究是為了提高認知。比如研究進化，可能距離應用非常遠，它就是一個很基礎(chǔ)的、很本質(zhì)的研究。

當然還有很多研究，比如跟疾病相關(guān)的概念性驗證研究，一旦做成功了，至少就展示了潛在的應用可能性，這一類路徑是比較清晰的。

經(jīng)濟觀察報：我們現(xiàn)在已經(jīng)具備源頭創(chuàng)新的能力，但還看不到很多源頭創(chuàng)新的可喜成果，為什么？

丁勝：首先，我們源頭創(chuàng)新的量沒有那么大。從科學技術(shù)能力來說，我們能做，但是規(guī)模不夠大，和發(fā)達國家比有相當大的差距。

另外一點，源頭創(chuàng)新能不能被轉(zhuǎn)化，還要看下游是否有人去承接上游的成果。醫(yī)藥界做工業(yè)化產(chǎn)品的人才也是有限的。工業(yè)化的團隊需要拿著資金才能把經(jīng)過概念驗證的成果推上臨床，而經(jīng)過臨床研究最終才有可能變成一個上市的藥物。創(chuàng)新是高風險的，需要有投資方愿意來冒險。

經(jīng)濟觀察報：你和團隊2022年發(fā)表在Nature雜志上的研究，是一個源頭創(chuàng)新式的發(fā)現(xiàn)嗎？

丁勝：對，因為從沒有人做過。生命的起點是一個細胞，以往都認為這個起點來自生殖細胞，比如卵子和精子都是生殖細胞，它們的結(jié)合能形成受精卵，進而發(fā)育成胚胎、生命。但這項研究發(fā)現(xiàn)——生命的起點不一定來自生殖細胞，可能來自一種體細胞誘導成的全能干細胞。這種有潛質(zhì)成為生命的全能干細胞，可通過藥物組合誘導出來，而不需要用到任何生殖細胞。

這個研究的終極應用場景是要創(chuàng)造健康的生命，這個要求很高，我們還有很長的路要走，目前還沒有達到可以考慮商業(yè)化產(chǎn)品的階段。