經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 5輪模擬審查找出300項(xiàng)缺陷，事先準(zhǔn)備300多份miniPPT和350多個(gè)問(wèn)答，翻譯2000多份總計(jì)超過(guò)1000萬(wàn)字的中文文件，200多位員工現(xiàn)場(chǎng)回答了美國(guó)藥監(jiān)部門300多個(gè)問(wèn)題……

10月30日，君實(shí)生物（688180.SH/01877.HK）幾位高管公布了其公司PD-1藥物特瑞普利單抗在美國(guó)獲批背后的故事，上述數(shù)據(jù)是生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查的部分?jǐn)?shù)據(jù)。

特瑞普利單抗10月28日獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，收獲兩項(xiàng)獲批適應(yīng)癥，成為中國(guó)首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)上市的自主研發(fā)和生產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥。

這是繼百濟(jì)神州（06160.HK/688235.SH）的小分子藥物澤布替尼2019年11月獲FDA批準(zhǔn)后，中國(guó)生物醫(yī)藥創(chuàng)新的又一個(gè)里程碑。從研發(fā)設(shè)計(jì)、臨床、注冊(cè)、生產(chǎn)到商業(yè)化，這款產(chǎn)品能為當(dāng)下焦灼于“出海”的創(chuàng)新藥企提供一些經(jīng)驗(yàn)。

君實(shí)生物首席執(zhí)行官李寧說(shuō)，這是FDA批準(zhǔn)的第一款治療鼻咽癌的藥物，創(chuàng)新藥企要想出海，產(chǎn)品一定要差異化，在海外市場(chǎng)才會(huì)有優(yōu)勢(shì)；另外還要有熟悉海外市場(chǎng)的國(guó)際化團(tuán)隊(duì)，從臨床研究到注冊(cè)上市、商業(yè)化，如果自己的團(tuán)隊(duì)不夠強(qiáng)，就找到夠強(qiáng)的合作伙伴；此外公司從整體戰(zhàn)略也要對(duì)產(chǎn)品有準(zhǔn)確定位，這款藥的研發(fā)始于10年之前，有前瞻性的布局才能走到國(guó)際化這一步。

經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)了解到，因?yàn)橐咔榈年P(guān)系，F(xiàn)DA的現(xiàn)場(chǎng)核查數(shù)次推遲，這款藥的獲批時(shí)間已經(jīng)推遲了1年半。君實(shí)方面表示，接下來(lái)在美國(guó)市場(chǎng)會(huì)由合作伙伴來(lái)推進(jìn)商業(yè)化，鼻咽癌在美國(guó)屬于罕見(jiàn)病，預(yù)計(jì)在明年第一季度會(huì)有第一個(gè)患者使用特瑞普利單抗，2年左右在美國(guó)市場(chǎng)可達(dá)銷售峰值2億美元。

獲批幕后

特瑞普利單抗是首個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)PD-1，2018年12月在中國(guó)獲批用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。

2021年3月，君實(shí)生物宣布向FDA滾動(dòng)提交特瑞普利單抗治療鼻咽癌的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），并獲得滾動(dòng)審評(píng)，成為首個(gè)向美國(guó)FDA提交上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗，也被FDA授予了孤兒藥資格和2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定。

君實(shí)生物從2020年底開(kāi)始準(zhǔn)備這款藥在美國(guó)的上市申請(qǐng)。2022年2月，君實(shí)接受了FDA的線上遠(yuǎn)程檢查，但是FDA對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)和臨床現(xiàn)場(chǎng)的核查，是批準(zhǔn)一款藥之前的必要程序。

疫情過(guò)去后，F(xiàn)DA對(duì)君實(shí)生物生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的核查在今年5月底完成，對(duì)臨床現(xiàn)場(chǎng)的核查則在9月完成。

生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查的地點(diǎn)是在君實(shí)位于蘇州吳江的生產(chǎn)基地，該基地2018年底獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于PD-1的生產(chǎn)以后，一共生產(chǎn)了250批次特瑞普利單抗用于臨床試驗(yàn)和商業(yè)化。

君實(shí)生物首席質(zhì)量官王剛回憶，僅僅是核查之前的材料預(yù)審階段，工廠已經(jīng)收到了10多輪FDA提的信息要求，其中包括通過(guò)4輪FORM-4003信息要求（FDA評(píng)審階段要企業(yè)提供的一種信息要求），工廠為檢查提供了800多份文件資料。

而為了準(zhǔn)備FDA的現(xiàn)場(chǎng)核查，君實(shí)內(nèi)部進(jìn)行了5輪模擬檢查，模擬檢查員都是前FDA和世衛(wèi)組織的監(jiān)管人員。5輪審查共發(fā)現(xiàn)300多項(xiàng)需要整改的缺陷項(xiàng)，君實(shí)一一對(duì)這些缺陷項(xiàng)進(jìn)行了整改，同時(shí)準(zhǔn)備了300多份miniPPT以備回答FDA提出的問(wèn)題。

值得注意的是，包括李寧、王剛在內(nèi)，君實(shí)生物管理層有5名前FDA的資深審評(píng)員和檢查員，也另外邀請(qǐng)了4位前FDA的資深檢查員。今年5月，F(xiàn)DA到蘇州對(duì)工廠進(jìn)行為期10天的現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)，這9個(gè)人全部在現(xiàn)場(chǎng)支持。

而除了準(zhǔn)備mini PPT，君實(shí)的生產(chǎn)和質(zhì)量團(tuán)隊(duì)還準(zhǔn)備了超過(guò)350個(gè)與核查相關(guān)的問(wèn)答，這些問(wèn)答分為六大體系，可以幫助員工在核查期間完整、自信地回答FDA的問(wèn)題。因?yàn)楣S員工大多數(shù)都是中國(guó)本土員工，過(guò)去的文件體系以中文為主，在兩年間，君實(shí)對(duì)超過(guò)2000多份文件進(jìn)行了翻譯，翻譯的字?jǐn)?shù)超過(guò)了1千萬(wàn)字，如今，君實(shí)工廠內(nèi)的雙語(yǔ)文件體系已經(jīng)確立，后續(xù)所有的文件都是雙語(yǔ)的。

在實(shí)際的核查過(guò)程當(dāng)中，君實(shí)根據(jù)FDA的要求生產(chǎn)了2批原液和1批制劑，最后的評(píng)審結(jié)果顯示，現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)的原液和制劑全部符合放行標(biāo)準(zhǔn)。

FDA的核查向來(lái)以嚴(yán)格著稱，除了訪談、文件審閱、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)觀摩，君實(shí)的200多位員工在現(xiàn)場(chǎng)回答了FDA共300多個(gè)問(wèn)題。

王剛說(shuō)，在核查期間，君實(shí)根據(jù)FDA的要求提供了1600多份的電子文件和3600多份書(shū)面文件。FDA花了20多個(gè)小時(shí)觀摩生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，僅在制劑灌裝的那一天，F(xiàn)DA的官員就觀摩了8個(gè)小時(shí)。

最終的結(jié)果是，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查順利通過(guò)，沒(méi)有嚴(yán)重或者是重大的缺陷。

具體到臨床現(xiàn)場(chǎng)，中山大學(xué)腫瘤防治中心院長(zhǎng)、教授徐瑞華是美國(guó)獲批所提交兩項(xiàng)臨床研究的主要研究者，F(xiàn)DA在中國(guó)檢查了3家特瑞普利單抗的臨床中心，中山大學(xué)腫瘤防治中心是其中入組人數(shù)最多的。

徐瑞華說(shuō)，F(xiàn)DA在其中心核查了9天，核查內(nèi)容包括：看醫(yī)生怎么和病人進(jìn)行交流，怎么做知情同意，病人怎么去病房接受治療，接受治療的過(guò)程中醫(yī)生、護(hù)士、研究助理、藥劑師怎么操作，病房在哪里，藥房在哪里，藥房怎么管的，所有的原始數(shù)據(jù)都要核查。發(fā)現(xiàn)了問(wèn)題之后，F(xiàn)DA會(huì)通過(guò)自己帶來(lái)的翻譯詢問(wèn)，中心要給出解釋。

那段時(shí)間，作為主要研究者的徐瑞華每天上午要跟FDA交流，第一例病人在2016年入組，回溯時(shí)間比較長(zhǎng)，“我們的這些研究，都達(dá)到了FDA的要求，我們屬于零差錯(cuò)”。

商業(yè)化計(jì)劃

鼻咽癌是一種發(fā)生于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，是常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2020年鼻咽癌在全球范圍內(nèi)確診的新發(fā)病例數(shù)超過(guò)13萬(wàn)。

不過(guò)，由于原發(fā)腫瘤位置的原因，很少采用手術(shù)治療，針對(duì)局限性癌癥主要采用放療或放化療結(jié)合進(jìn)行治療。此前，美國(guó)尚無(wú)療法獲批用于治療鼻咽癌，此次FDA的批準(zhǔn)使得特瑞普利單抗成為美國(guó)首個(gè)且唯一獲批用于鼻咽癌治療的藥物，填補(bǔ)了美國(guó)鼻咽癌的治療空白。

特瑞普利單抗已經(jīng)與Coherus、Hikma、Dr. Reddy's、康聯(lián)達(dá)達(dá)成后續(xù)在超過(guò)50個(gè)國(guó)家的商業(yè)化合作，覆蓋美洲、中東、北非、東南亞等地區(qū)。其中，在美國(guó)的商業(yè)化由合作伙伴Coherus負(fù)責(zé)。

Coherus根據(jù)美國(guó)每年鼻咽癌新發(fā)病例大約2000例，預(yù)估鼻咽癌適應(yīng)癥在美國(guó)的年銷售峰值是2億美元，上市2年左右可以達(dá)到銷售峰值。

“我們根據(jù)這個(gè)數(shù)據(jù)進(jìn)行相應(yīng)的安排，吳江生產(chǎn)基地專門用作美國(guó)以及其他國(guó)家特瑞普利單抗的生產(chǎn)單位，它的產(chǎn)能是4500升，目前看綽綽有余。其他國(guó)家和地區(qū)的鼻咽癌患者會(huì)比美國(guó)多很多，后續(xù)藥物的銷售要看最后進(jìn)入了多少市場(chǎng)，覆蓋多少病人。”君實(shí)生物高級(jí)副總裁姚盛說(shuō)。

Coherus在獲批后的電話會(huì)議上表示，其公司已經(jīng)做了大量面向保險(xiǎn)公司、臨床醫(yī)生的調(diào)研工作，并且已經(jīng)建立一個(gè)鼻咽癌病人和醫(yī)生的網(wǎng)站，成立數(shù)字市場(chǎng)團(tuán)隊(duì)，基本上全美國(guó)每一個(gè)鼻咽癌病人都能夠通過(guò)這個(gè)網(wǎng)站獲得疾病和藥物的相關(guān)信息。

“鑒于特瑞普利單抗是美國(guó)鼻咽癌治療領(lǐng)域唯一被批準(zhǔn)的藥物，整個(gè)市場(chǎng)推廣工作能夠更高效地做到有的放矢。另外，Coherus原有的腫瘤藥推廣團(tuán)隊(duì)和特瑞普利單抗的推廣團(tuán)隊(duì)有95%的重合度，并不需要增加很多銷售人員就能夠達(dá)到推廣目的。”李寧表示。