近日據(jù)江蘇媒體報(bào)道，江蘇省內(nèi)首例針對(duì)先天性耳聾的基因治療，今年3月在南京鼓樓醫(yī)院開展。不足兩歲的患兒在接受治療后，日前第一次喊出“爸爸媽媽”。

區(qū)別于以往的助聽器、人工耳蝸等助聽技術(shù)，該項(xiàng)基因治療是恢復(fù)病人的自然聽力，即既能聽得見、聽得清，還能聽得懂，目前正處于臨床試驗(yàn)階段。南京鼓樓醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科執(zhí)行主任錢曉云在接受媒體采訪時(shí)表示，希望能夠產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合，最終走向產(chǎn)業(yè)化的道路，能夠讓更多的耳聾人群受益。

近年來，基因治療通過精準(zhǔn)的基因修飾和操縱，為許多難治性或者遺傳性疾病提供了新的治愈希望。隨著技術(shù)不斷進(jìn)步和市場(chǎng)需求的持續(xù)增長(zhǎng)，基因治療已經(jīng)從理論研究走向臨床實(shí)踐，并從試驗(yàn)走向產(chǎn)業(yè)化，成為全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域一大熱點(diǎn)。

然而機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，基因治療以獨(dú)特的治療機(jī)制，也向現(xiàn)有的藥品監(jiān)管、臨床實(shí)踐等方面提出前所未有的挑戰(zhàn)，如何在保障患者安全前提下推動(dòng)技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)品轉(zhuǎn)化，提高藥物可及性，均是業(yè)界需要解決的問題。

“從在研管線和臨床試驗(yàn)數(shù)量上看，細(xì)胞與基因療法（CGT）是我國(guó)目前唯一能跟歐美一較高下的賽道。”泰格醫(yī)藥高級(jí)項(xiàng)目總監(jiān)應(yīng)曉薇在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，“一方面，在把控好安全風(fēng)險(xiǎn)的前提下，可以利用好IIT（研究者發(fā)起的臨床研究）的策略。另一方面，企業(yè)創(chuàng)始人必須開拓思維，讓更專業(yè)的運(yùn)營(yíng)人才多快好省地加速研發(fā)之路?！?/p>

據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局最新披露，目前，我國(guó)已有四百余個(gè)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品正在開展藥物臨床試驗(yàn)。

做好高質(zhì)量IIT，加速臨床研發(fā)

根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2020年全球基因治療市場(chǎng)規(guī)模達(dá)20.8億美元，預(yù)計(jì)到2025年全球市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到305.4億美元，2020年至2025年CAGR為71.2%。市場(chǎng)前景廣闊，臨床研發(fā)活動(dòng)也攀上新高峰。

日前，IQVIA發(fā)布了一份關(guān)于細(xì)胞和基因療法現(xiàn)狀及未來發(fā)展趨勢(shì)的研究報(bào)告。報(bào)告顯示，在2023年，631項(xiàng)（細(xì)胞和基因療法）臨床試驗(yàn)啟動(dòng)，主要來自CAR-T細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)。值得一提的是，2023年生物醫(yī)藥公司啟動(dòng)CAR-T療法臨床試驗(yàn)的占比與2022年相比有所下降，而基因療法的占比從2022年的14%提高到了22%。由此看來，行業(yè)聚焦領(lǐng)域出現(xiàn)轉(zhuǎn)移跡象。

“市場(chǎng)交易規(guī)模相較于10年前增長(zhǎng)了48%。”IQVIA報(bào)告指出，“特別是在2023年，該領(lǐng)域的交易占比已突破10%，而在2014年，這一數(shù)字僅為5%。這些數(shù)據(jù)充分反映了業(yè)界對(duì)細(xì)胞和基因療法治療模式的信心與濃厚興趣?！?/p>

此外，不少產(chǎn)品獲批上市。上述報(bào)告顯示，截至2023年底，全球范圍內(nèi)已有76款細(xì)胞和基因療法獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市，與2013年的總數(shù)相比實(shí)現(xiàn)了翻一番的增長(zhǎng)。其中，全球范圍內(nèi)共有19款基因療法獲批，主要用于治療各類遺傳性疾病。

這些數(shù)據(jù)背后，競(jìng)爭(zhēng)激烈也可見一斑，而縮短臨床研究時(shí)間也就意味著獲得更快上市的可能性和更大的市場(chǎng)份額。在日前召開的“基因治療技術(shù)與藥物研發(fā)”論壇上，做好高質(zhì)量的IIT以節(jié)約臨床研究時(shí)間成為共識(shí)。

公開資料顯示，IIT不是以盈利或藥品注冊(cè)為目的，而是擴(kuò)展和優(yōu)化現(xiàn)有療法，如對(duì)上市藥品開展非適應(yīng)癥的研究、開拓新適應(yīng)癥、診斷或治療手段的比較、與其它藥物聯(lián)用以進(jìn)一步提高療效等。

“IIT往往是整個(gè)臨床試驗(yàn)開發(fā)過程中成本占比最小的一部分，因此，在早期階段，尤其是對(duì)于一家初創(chuàng)企業(yè)的第一個(gè)產(chǎn)品來說，IIT是一個(gè)可以‘避坑’的環(huán)節(jié)，一定要起到‘花小錢辦大事’的作用?！睉?yīng)曉薇表示，“一個(gè)好的IIT應(yīng)該與之后的臨床研究同步接軌，甚至其中的一些轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)可以為之后所用?！?/p>

因此，對(duì)于藥物研發(fā)來說，相關(guān)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)臨床研究運(yùn)營(yíng)策略方面的經(jīng)驗(yàn)非常重要，這一點(diǎn)也同樣體現(xiàn)在正式的臨床研究中，“例如，在血液腫瘤領(lǐng)域，我們經(jīng)常希望能夠把爬坡和擴(kuò)展融合設(shè)計(jì)在一起，這在臨床中是非常常見的操作，可以節(jié)約很多時(shí)間。”應(yīng)曉薇補(bǔ)充。

提高藥物可及性

2024年3月，Orchard Therapeutics的Lenmeldy獲FDA批準(zhǔn)上市，作為第一個(gè)治療兒童異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（MLD）的基因療法。Orchard透露，Lenmeldy在美國(guó)一次性治療的批發(fā)采購成本（WAC）為425萬美元（約3000萬元），這使得它一躍成為全球有史以來最昂貴的藥物。

“一次性”“治愈”等標(biāo)簽，賦予這種先進(jìn)療法無限想象的空間。Sarepta與羅氏聯(lián)合開發(fā)的基于腺相關(guān)病毒（AAV rh74）的基因療法Elevidys，2023年6月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）患者。盡管定價(jià)320萬美元一針，Elevidys在2023年實(shí)現(xiàn)2.004億美元的銷售額，遠(yuǎn)超預(yù)期。

天價(jià)藥物的一端是長(zhǎng)時(shí)間等待“有藥可醫(yī)”的患者，一端是付出大量研發(fā)成本的藥企。將創(chuàng)新成果最終送到患者手中，并非“一次性”就能解決的問題。而基因療法的應(yīng)用也常常受制于動(dòng)輒上百萬美元的天價(jià)。

2019年，藍(lán)鳥生物的基因療法Zynteglo在歐洲獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)后，該公司將價(jià)格定為157.5萬歐元（約180萬美元）。但由于價(jià)格過高，沒有達(dá)到國(guó)家支付方的成本效益標(biāo)準(zhǔn)，于2021年8月宣布在歐洲撤市。一年后，該基因療法獲FDA批準(zhǔn)，定價(jià)280萬美元，用于治療β-地中海貧血患者，2023年前三季度銷售額867.8萬美元，僅有3至4名患者接受治療。

聚焦國(guó)內(nèi)，“治療費(fèi)用是社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)之一?！鄙虾Ｊ惺称匪幤窓z驗(yàn)研究院副院長(zhǎng)邱瀟在上述會(huì)議中建議，“企業(yè)應(yīng)在確保產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí)，積極通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝，關(guān)鍵物料、耗材國(guó)產(chǎn)化升級(jí)等手段來降低生產(chǎn)成本。另外，可通過爭(zhēng)取與惠民保等醫(yī)療保險(xiǎn)合作，和探索按療效付費(fèi)等方式，提高藥物可及性?！?/p>

“產(chǎn)品的可及性是必須要解決的問題?！泵绹?guó)ASC Therapeutics 和深圳安盛康泰醫(yī)藥有限公司創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)、CEO姜儒鴻在上述會(huì)議中強(qiáng)調(diào)，“國(guó)內(nèi)的CGT企業(yè)一定要走國(guó)際化路徑。不要糾結(jié)在國(guó)內(nèi)藥價(jià)上，這是個(gè)短期無解的難題；不同國(guó)家的定價(jià)體系不一樣，如果前期在國(guó)內(nèi)把IIT高質(zhì)量地做好，等于縮短了前期研發(fā)成本，總賬計(jì)算上成本也能降下來?！?/p>

在堯唐（上海）生物科技有限公司創(chuàng)始人、CEO吳宇軒看來，在美國(guó)市場(chǎng)的支付能力和支付系統(tǒng)下，罕見病遺傳藥物研發(fā)避不開美國(guó)市場(chǎng)，如果基因治療藥物僅面對(duì)中國(guó)市場(chǎng)，需要呼吁醫(yī)保政策做出改革。可能在未來幾年內(nèi)，也會(huì)有相關(guān)政策來解決現(xiàn)在面臨的支付問題。

應(yīng)曉薇向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，“一方面，目前國(guó)內(nèi)有大量通用型基因治療產(chǎn)品在研，通過充分競(jìng)爭(zhēng)，預(yù)期降低未來產(chǎn)品上市的定價(jià)。此外，例如江浙區(qū)域一些自體型研發(fā)管線，在產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化前的宣傳上也表明價(jià)格可以做得更低。另一方面，基因治療產(chǎn)品通過降低材料等工藝成本，結(jié)合商業(yè)化手段，將成本控制在患者接受范圍之內(nèi)?！?/p>

未來何往？

基因治療是以改變?nèi)说倪z傳物質(zhì)為基礎(chǔ)的生物醫(yī)學(xué)治療模式，通過基因水平的操作介入和干預(yù)疾病的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而對(duì)疾病進(jìn)行治療，已在多種與基因變異有關(guān)疾病上顯示出治愈的潛力。

IQVIA報(bào)告顯示，基因療法治療領(lǐng)域中，治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)占比35%，此外，神經(jīng)疾病、代謝、內(nèi)分泌、心血管和眼科疾病領(lǐng)域均有顯著臨床開發(fā)活動(dòng)?；虔煼ㄍ糜谥委熯z傳病，并給可能面對(duì)終身殘疾威脅的患者帶來希望。

從無藥可治的致死性遺傳病到無藥可制的不可成藥靶點(diǎn)，基因治療挽救患者于危亡，改變多種疾病治療的現(xiàn)狀?！拔磥?，CGT在各種疾病，包括癌癥領(lǐng)域、免疫領(lǐng)域、帕金森等的療效是值得期待的。此外，干細(xì)胞領(lǐng)域在延緩衰老領(lǐng)域也值得期待?！睉?yīng)曉薇表示。

在吳宇軒看來，基因療法首先在罕見病領(lǐng)域發(fā)力，進(jìn)入到常見病領(lǐng)域還有一段路要走，“遞送方面，目前基因編輯或基因治療藥物在常見病領(lǐng)域，對(duì)遞送載體本身的毒性或者副作用的要求遠(yuǎn)高于做罕見病時(shí)的要求。”

“此外，對(duì)于高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化等常見病，市場(chǎng)已有很多替代藥物和替代療法，雖然基因療法具有潛在的一次性給藥、終身治愈的優(yōu)勢(shì)，只有在安全性上做到極致，才能在市場(chǎng)上具備競(jìng)爭(zhēng)力?！眳怯钴幯a(bǔ)充。

“從行業(yè)上看，未來基因療法在遞送方面應(yīng)該是有所突破。”姜儒鴻強(qiáng)調(diào)，“特別是在市場(chǎng)處于下行階段，面臨專利懸崖的大藥廠尋找新的增長(zhǎng)點(diǎn)。國(guó)內(nèi)布局基因療法的企業(yè)，要抓緊時(shí)間做好做快高質(zhì)量的IIT，抓住這三年的與MNC合作窗口期?！?/p>

國(guó)內(nèi)基因療法企業(yè)如何走好全球化發(fā)展之路？“藥物研發(fā)首先強(qiáng)調(diào)的是以臨床價(jià)值獲益為導(dǎo)向，如果在安全性上較其他產(chǎn)品有進(jìn)一步的提高，同時(shí)企業(yè)從戰(zhàn)略層面做好全球化布局，則產(chǎn)品更容易走好國(guó)際化發(fā)展路徑?！睉?yīng)曉薇表示。

轉(zhuǎn)載來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 作者：韓利明