經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)在經(jīng)歷長(zhǎng)久的低迷期后，迎來(lái)了一針強(qiáng)心劑——2022年3月1日，傳奇生物的CAR-T療法正式獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）患者。這是FDA批準(zhǔn)的首款國(guó)產(chǎn)CAR-T細(xì)胞療法。

獲批的CAR-T療法叫西達(dá)基奧侖賽（簡(jiǎn)稱(chēng)Cilta-cel），以BCMA為靶點(diǎn)，是美國(guó)市場(chǎng)第二款以BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T療法。在國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”的話題上，它是一個(gè)樣本——早在2017年就跟強(qiáng)生（Johnson＆Johnson）簽訂了全球獨(dú)家許可和合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化這款產(chǎn)品。

傳奇生物首席執(zhí)行官、首席財(cái)務(wù)官黃穎透露，西達(dá)基奧侖賽在美國(guó)的定價(jià)是46.5萬(wàn)美元，這個(gè)定價(jià)策略是因?yàn)槊绹?guó)市場(chǎng)已經(jīng)上市的幾款CAR-T定價(jià)區(qū)間是40萬(wàn)美元—47萬(wàn)美元，同靶點(diǎn)的第一款CAR-T產(chǎn)品定價(jià)是41.95萬(wàn)美元，“11%左右的溢價(jià)是非常合理的溢價(jià)，基于我們?cè)谂R床療效上的差異”。

根據(jù)當(dāng)時(shí)簽署的協(xié)議，在大中華地區(qū)，強(qiáng)生與傳奇生物將以3：7的比例共同承擔(dān)成本和分享收益；除此之外的全球其他地區(qū)，約定比例則為5：5。

黃穎表示，針對(duì)西達(dá)基奧侖賽在美國(guó)的商業(yè)化，傳奇生物方面在過(guò)去6~9個(gè)月招募了自己的銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)，負(fù)責(zé)美國(guó)75~80%的大型醫(yī)院和診療中心；強(qiáng)生則有比較大型的服務(wù)于社區(qū)的腫瘤銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)，會(huì)向美國(guó)5500名血液腫瘤科專(zhuān)科醫(yī)生推介西達(dá)基奧侖賽，希望這些專(zhuān)科醫(yī)生能夠把病人介紹到當(dāng)?shù)氐拇笮驮\療中心和醫(yī)院，接受西達(dá)基奧侖賽的治療，同時(shí)強(qiáng)生也會(huì)搭建比較小型的、專(zhuān)門(mén)的產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)，向大型醫(yī)院和診療中心推介這款產(chǎn)品。

首款CAR-T的背后

西達(dá)基奧侖賽在研發(fā)階段就備受關(guān)注。

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)ASCO是每年醫(yī)藥界的大盛事，很多重磅新藥都選擇在ASCO上公布最新研究數(shù)據(jù)。2017年ASCO的最后一天壓軸閉門(mén)會(huì)，傳奇生物向全球制藥界同行和專(zhuān)家公布了自研CAR-T產(chǎn)品LCAR-B38M（西達(dá)基奧侖賽的研發(fā)代號(hào)）的早期數(shù)據(jù)。

根據(jù)研究組織者、西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科副主任趙萬(wàn)紅在會(huì)上的報(bào)告：35名接受傳奇生物CART治療的既往治療后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中，33人（94%）在治療后2個(gè)月獲得臨床緩解，客觀緩解率為100%。

另外，最早接受治療的19名患者中，14名達(dá)到了嚴(yán)格的完全緩解，1名為部分緩解，還有4名患者取得了非常好的部分緩解。最早接受治療的患者生存已經(jīng)超過(guò)1年，而且達(dá)到了健康人的生活狀態(tài)。

不是仿制，也不是改良，而是一家中國(guó)企業(yè)在“無(wú)人區(qū)”的探索創(chuàng)新，所以西達(dá)基奧侖賽的數(shù)據(jù)一出，滿堂皆驚。

傳奇生物首席科學(xué)官范曉虎回憶，當(dāng)時(shí)“引起了全球的關(guān)注，（傳奇生物）成為了中國(guó)的黑馬”，還有好多行業(yè)人士跟他反饋，2017年以后的不少初創(chuàng)企業(yè)都受到了鼓舞。

隨之而來(lái)的是多家尋求商業(yè)合作的國(guó)際大藥廠，經(jīng)過(guò)反復(fù)溝通和背調(diào)，傳奇最終牽手了強(qiáng)生。

2017年12月，傳奇生物與強(qiáng)生簽訂了獨(dú)家全球許可和合作協(xié)議，共同進(jìn)行西達(dá)基奧侖賽的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。強(qiáng)生方面向傳奇生物支付3.5億美元首付款及后續(xù)里程碑付款。

以今日標(biāo)準(zhǔn)衡量，3.5億美元的首付款并不算高，但在當(dāng)時(shí)，這是中國(guó)藥企對(duì)外專(zhuān)利授權(quán)首付款最大金額記錄及合作最優(yōu)條件。

對(duì)于雙方的合作，黃穎表示，傳奇通過(guò)和強(qiáng)生的合作，在西達(dá)基奧侖賽的研發(fā)、注冊(cè)過(guò)程中壯大了傳奇生物的能力，從早期研發(fā)到晚期研發(fā)，包括臨床、商業(yè)化生產(chǎn)、GMP生產(chǎn)、合規(guī)注冊(cè)等流程，整個(gè)流程傳奇生物的團(tuán)隊(duì)都積極參與了，在跟強(qiáng)生學(xué)習(xí)的過(guò)程中也培育了自己能力。

不過(guò)，這種合作模式也有缺點(diǎn)，“整個(gè)周期很長(zhǎng)，投入也非常非常大”，因?yàn)閭髌嬖诿绹?guó)市場(chǎng)的投入跟強(qiáng)生一樣五五開(kāi)，這對(duì)創(chuàng)新藥企傳奇生物來(lái)說(shuō)是比較大的財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)。

多發(fā)性骨髓瘤

西達(dá)基奧侖賽是一款具有兩種靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）單域抗體的嵌合抗原受體 (CAR) T細(xì)胞免疫療法，以一次性輸液的方式給藥。

西達(dá)基奧侖賽此次獲FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，這些患者既往接受過(guò)四種或四種以上的治療，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體。

多發(fā)性骨髓瘤被認(rèn)為是不可治愈的血液腫瘤，是由于骨髓中的漿細(xì)胞過(guò)度增殖導(dǎo)致的惡性疾病。大多數(shù)患者在接受初始治療后復(fù)發(fā)，并在接受免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體等主要藥物治療后預(yù)后不佳。

據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，2022年美國(guó)將有超過(guò)34000人被診斷為多發(fā)性骨髓瘤，超過(guò)12000人因此死亡。

西奈山醫(yī)學(xué)院血液腫瘤學(xué)教授、CARTITUTE-1主要研究者Sundar Jagannath表示，大多數(shù)多發(fā)性骨髓瘤患者的治療過(guò)程都是一個(gè)不斷緩解和復(fù)發(fā)的循環(huán)，只有較少的患者經(jīng)末線治療后獲得了深度緩解，“這就是為什么我對(duì)CARTITUDE-1研究的結(jié)果感到非常興奮，該研究表明西達(dá)基奧侖賽在即使經(jīng)過(guò)多線治療后的多發(fā)性骨髓瘤患者群體中，同樣能提供深度持久的緩解和長(zhǎng)期無(wú)治療間隔。”

西達(dá)基奧侖賽的獲批并不是基于2017年美國(guó)ASCO上報(bào)告的數(shù)據(jù)，而是基于一項(xiàng)CARTITUDE-1研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。CARTITUDE-1是一項(xiàng)正在進(jìn)行的1b/2期、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、多中心的研究，入組病人100%來(lái)自美國(guó)。

在CARTITUDE-1研究中，97名R/R MM患者出現(xiàn)了深度持久的緩解，總緩解率（ORR）達(dá)98%，78%的患者獲得了嚴(yán)格的完全反應(yīng)（sCR）。在18個(gè)月的中位隨訪時(shí)間中，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為21.8個(gè)月。

多發(fā)性骨髓瘤在國(guó)內(nèi)的發(fā)病率是每10萬(wàn)人2~3個(gè)病人，雖然低于高加索人種、非洲人種的發(fā)病率，但因?yàn)榛鶖?shù)大，也有相當(dāng)大的未被滿足的臨床需求。

關(guān)于這款產(chǎn)品在中國(guó)的上市，根據(jù)傳奇生物和國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）最新的交流，臨床試驗(yàn)需要再入組一些病人，黃穎稱(chēng)在這期間會(huì)和CDE保持溝通和交流。

“出海”啟示

創(chuàng)新藥的研發(fā)成本極高，加上國(guó)內(nèi)集采和醫(yī)保談判等政策的實(shí)施，創(chuàng)新藥上市后幾乎不可能在短期內(nèi)回收研發(fā)成本，單一市場(chǎng)覆蓋不了成本的情況下，“出海”去、開(kāi)發(fā)國(guó)際市場(chǎng)成了行業(yè)共識(shí)。

跟生物藥相比，CAR-T的研發(fā)和生產(chǎn)更為復(fù)雜，西達(dá)基奧侖賽的“出海”，是繼百濟(jì)神州的澤布替尼之后，又一款在美國(guó)上市的創(chuàng)新藥。

但在此之前的2月，信達(dá)生物的PD-1產(chǎn)品信迪利單抗剛剛折戟美國(guó)。針對(duì)信迪利單抗的過(guò)堂考，F(xiàn)DA方面的專(zhuān)家主要關(guān)注3個(gè)問(wèn)題：第一，臨床試驗(yàn)選擇的對(duì)照組是否合理；第二，臨床試驗(yàn)只做了中國(guó)人群，是否適用于美國(guó)患者；第三，主要研究終點(diǎn)的設(shè)計(jì)是否合理。

在黃穎看來(lái)，自從中國(guó)加入ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)）之后，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和FDA的標(biāo)準(zhǔn)是基本一致的，主要關(guān)注療效和產(chǎn)品的安全性評(píng)估。“FDA和CDE標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有太大的差別，可能在入組多少病人、隨訪期多長(zhǎng)、GMP、生產(chǎn)流程、質(zhì)量檢控等問(wèn)題上有細(xì)小的差別，但對(duì)于一個(gè)新藥來(lái)說(shuō)，都是療效和安全作為金標(biāo)準(zhǔn)。”

不過(guò)，黃穎也認(rèn)為，對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，也存在需要特別注意的地方，比如做臨床試驗(yàn)的時(shí)候，試驗(yàn)人群是不是能夠代表真實(shí)世界中美國(guó)病人的情況。在美國(guó)亞裔人群大概是5%，如果用100%亞裔人群或者中國(guó)人的數(shù)據(jù)報(bào)批，是比較困難的。

還有一點(diǎn)，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的對(duì)照組是用安慰劑還是用市場(chǎng)上已經(jīng)有的最好治療標(biāo)準(zhǔn)？“CDE也發(fā)布了準(zhǔn)則，以后哪怕在中國(guó)做臨床試驗(yàn)，也不能隨便用安慰劑，而是需要用行業(yè)里已有的最好的標(biāo)準(zhǔn)用藥作為對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)。”黃穎表示。

范曉虎則認(rèn)為，中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)不應(yīng)該整天擔(dān)心政策的搖擺、支付的問(wèn)題，或者美國(guó)FDA的門(mén)會(huì)不會(huì)關(guān)上，“這些不需要過(guò)度擔(dān)心和解讀，（需要的是）把自己的事情做好，把科技創(chuàng)新做好”。