經(jīng)濟(jì)觀察報 記者 瞿依賢 

從2000年投資近3億元在上海建立研發(fā)中心開始，恒瑞的研發(fā)方向也從仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)變。

張連山和孫飄揚(yáng)在大學(xué)是同窗，兩人上世紀(jì)八十年代從中國藥科大學(xué)畢業(yè)后，孫飄揚(yáng)進(jìn)入了連云港制藥廠，之后將公司發(fā)展為現(xiàn)在的恒瑞醫(yī)藥。張連山則出國留學(xué)，博士畢業(yè)后在美國的大藥廠和生物技術(shù)公司任職，負(fù)責(zé)產(chǎn)品研發(fā)。

用張連山的話說，他和孫飄揚(yáng)都是學(xué)藥的，都想做創(chuàng)新藥，兩個老同學(xué)一拍即合，張連山2010年回國加入了恒瑞。

2011年，恒瑞第一款創(chuàng)新藥艾瑞昔布上市，此后不斷收獲創(chuàng)新藥，至今已有10種創(chuàng)新藥在中國上市，另有50余種創(chuàng)新藥正在臨床開發(fā)，240多項(xiàng)臨床試驗(yàn)在國內(nèi)外開展。

作為轉(zhuǎn)型期的老牌藥企，恒瑞醫(yī)藥一向以極高的研發(fā)效率著稱，且研發(fā)投入占銷售收入比例近兩年維持在20%上下，這個比例可以比肩眾多國際大藥廠。但在2021年中，恒瑞交出的中報卻因表現(xiàn)不及預(yù)期引來前所未有的關(guān)注。

壓力傳導(dǎo)到研發(fā)端，張連山說，恒瑞現(xiàn)在要做的是靶點(diǎn)前移的工作：“研發(fā)是燒錢的過程，同時要顧及到上市公司的健康發(fā)展，所以在靶點(diǎn)的選擇上，我們花了很多時間考慮怎么組合，高風(fēng)險、中風(fēng)險、低風(fēng)險，低風(fēng)險的我們根本就不做了，高風(fēng)險、中風(fēng)險，像我們這些比較有沉淀的企業(yè)應(yīng)當(dāng)多做一點(diǎn)。”

創(chuàng)新已有雛形

經(jīng)濟(jì)觀察報：你剛加入時的恒瑞是什么樣的？

張連山：恒瑞從上市以后，重點(diǎn)就是布局創(chuàng)新藥的研發(fā)，公司從資本市場融的錢，第一步是2000年開始在上海閔行建研發(fā)中心，慢慢建自己的團(tuán)隊。上海是一個人才匯聚的地方，我們要向全球創(chuàng)新藥企發(fā)展的話，在上海做研發(fā)中心是一個非常重要的舉措。這么多年也得到了進(jìn)一步證實(shí)，江浙滬這一帶聚集了一大批生物醫(yī)藥公司，特別以上海為主，這個舉措對公司的今天是非常非常之重要的。

2010年我進(jìn)來的時候，整個新藥創(chuàng)新已經(jīng)有了雛形。過去基本沒有中國公司做過創(chuàng)新藥，所以當(dāng)時恒瑞即使有了7、8年的積累，但創(chuàng)新藥越來越復(fù)雜，更需要一些在國外企業(yè)做研發(fā)、有經(jīng)驗(yàn)的人，或者是比較了解外面做藥的人來加入。對我來說，2010年有中國公司愿意花這么多錢來做創(chuàng)新藥，這是非常震撼的。

經(jīng)濟(jì)觀察報：剛進(jìn)恒瑞第一年，印象深刻的幾個工作是什么？

張連山：因?yàn)槲沂秦?fù)責(zé)研發(fā)的，第一天入職很自然就在上海，當(dāng)時跟研發(fā)團(tuán)隊做了一對一的溝通。研發(fā)管線我在一兩張紙頭上就可以看清楚了，但整個研發(fā)團(tuán)隊里面差什么、缺什么、需要補(bǔ)什么，要做溝通。

恒瑞在2010年之前，大部分的銷售都來自于抗腫瘤藥，恒瑞把中國沒有的細(xì)胞毒類藥第一個引進(jìn)國內(nèi)市場，從某種意義上打破了國外一些醫(yī)藥企業(yè)在中國腫瘤市場的壟斷。不管是多西他賽、奧沙利鉑，恒瑞都是第一家引進(jìn)中國市場的。

但如果一個公司只是躺在過去的成績上面睡大覺，是沒有發(fā)展的。孫董事長當(dāng)初思考怎么能讓公司有個比較穩(wěn)定的發(fā)展，所以2000年他就要做創(chuàng)新藥，除了在腫瘤領(lǐng)域廣泛布局，當(dāng)時我跟董事長也在想，不能只限制在腫瘤領(lǐng)域，恒瑞應(yīng)當(dāng)在其他的慢病領(lǐng)域，比如說代謝疾病、心血管系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病等等也要做布局，慢病涉及的人群更多、更廣。

我們?nèi)ツ昴甑撰@得批準(zhǔn)的一個糖尿病項(xiàng)目——恒格列凈就是在這一時期開始做研究的。這是一個SGLT-2抑制劑的藥，今年就會服務(wù)于廣大糖尿病患者了。做藥就是會碰到這樣的問題，我們十年前立項(xiàng)的項(xiàng)目，十年以后才能上市。

經(jīng)濟(jì)觀察報：2010年，你體會到的國內(nèi)外生物醫(yī)藥行業(yè)的差距有哪些？

張連山：十年前中國所有（醫(yī)藥）創(chuàng)新企業(yè)力量相對來說還是比較薄弱。差不多2010年以后，中國的新藥創(chuàng)新才開始發(fā)展。今天的創(chuàng)新情形跟十年前或者跟二十年前完全不一樣。在每個歷史階段，創(chuàng)新的定義也不一樣。

在十年前，如果不承認(rèn)中國跟國外的差距，那你就是枉顧事實(shí)，正是認(rèn)識到這種差別，我們才開始進(jìn)一步加大力度投入創(chuàng)新，加大力度去引進(jìn)高端人才，才有今天。

經(jīng)濟(jì)觀察報：這種差距是各方面的吧？

張連山：主要是研究水平的差別。新藥創(chuàng)新跟其他領(lǐng)域的創(chuàng)新不太一樣，產(chǎn)業(yè)鏈要向前發(fā)展，包括CRO公司，光靠一個、兩個人是做不了這個事情，是靠一個團(tuán)隊。從生物、從化學(xué)、各個方方面面的，當(dāng)然還有管理，整個管理水平那時候也沒有達(dá)到我們期望的那個水平。

轉(zhuǎn)型陣痛期

經(jīng)濟(jì)觀察報：去年的中報可能是恒瑞近幾年最受到關(guān)注的一次，市場覺得沒達(dá)到期待，作為研發(fā)負(fù)責(zé)人，壓力也會傳導(dǎo)到你身上吧？

張連山：怎么來做靶點(diǎn)的選擇，怎么布局，這給我很大壓力。隨著競爭增加，在今天立項(xiàng)，靶點(diǎn)的前移性更重要，但靶點(diǎn)立項(xiàng)越新，風(fēng)險也就越大。

作為一個上市企業(yè)，我們要做有臨床需求的藥，還要兼顧到市場需求。但是研發(fā)是燒錢的過程，同時要顧及到上市公司健康發(fā)展，所以在靶點(diǎn)的選擇上我們花很多時間在考慮怎么組合，高風(fēng)險、中風(fēng)險、低風(fēng)險，低風(fēng)險的可能根本就不做了，高風(fēng)險、中風(fēng)險，像我們這些比較有沉淀的企業(yè)應(yīng)當(dāng)多做一點(diǎn)。

經(jīng)濟(jì)觀察報：董事會對研發(fā)的態(tài)度，在去年中報公布前后有變化嗎？

張連山：從董事長到所有的董事成員，我們都有共識——只有創(chuàng)新才能使恒瑞真正轉(zhuǎn)型升級，董事會從來沒有動搖過。恒瑞的基因就是創(chuàng)新，我們從來沒有懷疑過創(chuàng)新給企業(yè)帶來的價值。

經(jīng)濟(jì)觀察報：這兩年整個生物醫(yī)藥板塊都比較低迷，似乎每逢醫(yī)保談判、集采就更低迷一次，包括恒瑞在二級市場的表現(xiàn)也有這個趨勢，你怎么看政策的影響？

張連山：我認(rèn)為，國家相關(guān)政策是在滿足患者合理用藥需求和推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展之間，努力找到一個平衡，也促使企業(yè)增強(qiáng)自身的核心競爭力。

恒瑞主要是受到第五批集采的影響，市場肯定要反應(yīng)，但它對我們的創(chuàng)新沒有影響。作為一個投資者，他應(yīng)當(dāng)看這個公司今后五年、十年的發(fā)展態(tài)勢。企業(yè)要生存、要轉(zhuǎn)型，如果沒有持續(xù)創(chuàng)新，任何一家中國藥企都不會做得更好。

監(jiān)管政策的變化其實(shí)從某種意義上是加速了新藥創(chuàng)新的進(jìn)程。因?yàn)樗兄袊髽I(yè)跟恒瑞一樣，都在一個轉(zhuǎn)型升級的過程當(dāng)中，要脫胎換骨，這個過程當(dāng)中就會有陣痛，陣痛的時間究竟是多久，沒人知道。哪一個企業(yè)能在最短的時間度過陣痛期，這個企業(yè)將來發(fā)展就會更好。

7.22（注：指2015年7月22日，原國家食藥監(jiān)總局CFDA發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，被稱為“史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求）之前一個IND（新藥臨床試驗(yàn)申請）送上去之后，要一年多之后才能拿到批文，現(xiàn)在縮短成60天，這是非常利好的事情，特別是對所有創(chuàng)新藥的企業(yè)。

中國從政府到資本市場，都對新藥創(chuàng)新比較重視，某種意義上我們現(xiàn)在有太多的公司做同樣的事情，也就是我們現(xiàn)在討論比較多的“內(nèi)卷”，比如PD-1。這是一個資源浪費(fèi)的過程，過了這段時間，不管是資本市場還是做創(chuàng)新藥的人，慢慢會回歸理性。

從我的能力范圍來說，即使恒瑞的研發(fā)經(jīng)費(fèi)有那么多，我拿銷售收入的20%在做研發(fā)，我們還是要量入為出，必須有多少錢做多少事，不能做我自己能力范圍外的事情。

引進(jìn)來/走出去

經(jīng)濟(jì)觀察報：恒瑞以前給人的印象就是埋頭做藥，這兩年license　in/out（授權(quán)引入/對外許可）也越來越多了，出于什么考慮？

張連山：BD（商務(wù)拓展）、licensein和licenseout，對醫(yī)藥公司的發(fā)展非常重要，世界上最大的醫(yī)藥公司每年都有很多這方面的動作，他們還有并購。

恒瑞之所以做這些，主要還是想把國外最好的藥引進(jìn)到中國，服務(wù)中國患者。我們過去引進(jìn)的幾個產(chǎn)品，一般小的公司也不會去引進(jìn)，我們引進(jìn)來也可以跟我現(xiàn)有產(chǎn)品做互補(bǔ)，形成一系列產(chǎn)品。

另外一些產(chǎn)品，比如說我們做的跟瓔黎的PI3Kδ，針對非常小的患者群體，根據(jù)《中國淋巴瘤治療指南》（2021年版）的數(shù)據(jù)，2020年中國濾泡性淋巴瘤新發(fā)患者約2000~6000例，為什么要把它引進(jìn)來？因?yàn)槲覀円l(fā)展血液瘤。說得簡單點(diǎn)，是為了戰(zhàn)略的考量。至于licenseout，因?yàn)楹闳鹨灿泻芏喈a(chǎn)品，所以也是必要的。

經(jīng)濟(jì)觀察報：license out的時候，你怎么考慮美國市場？

張連山：我們當(dāng)然想自己做，但自己做也不是那么容易的。

舉兩個海外市場的例子，我們有兩個產(chǎn)品，一個BTK抑制劑是賣給TGTherapeutics公司，它是在紐約的一家公司，專門做血液瘤。另外一個JAK1抑制劑就是SHR0302，這個藥我許可給一個加州的公司ArcutisBiothera－peutics,Inc.，它專門做皮膚病，比如說特應(yīng)性皮炎，（這個病癥）在中國也很多，特別是青少年，這些都是自身免疫疾病。

license out主要許可美國和歐洲、日本市場，中國市場我們自己做。還有一些產(chǎn)品，你要產(chǎn)生足夠的數(shù)據(jù)在海外，才能引起海外這些公司的興趣，產(chǎn)生更多的臨床數(shù)據(jù)比如說在西方人身上的一些數(shù)據(jù)，這樣才能把這個藥許可出去，才能得到更好的回報。

我們在海外有臨床開發(fā)的團(tuán)隊，一方面我們可以利用自身資源，能自己開發(fā)的可以開發(fā)，同時也積極跟全球其他企業(yè)合作，形成雙贏的關(guān)系。過程當(dāng)中也可以學(xué)習(xí)，畢竟中國有多少公司在海外做過藥？

經(jīng)濟(jì)觀察報：前些天國內(nèi)同行的PD-1產(chǎn)品在美國的審評引起了很多的討論，你怎么看？

張連山：當(dāng)時開會的材料在會前幾天都披露了，我都看了，第一反應(yīng)是這個會議肯定是挺難打的一仗。

對一個中國企業(yè)敢于向FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）申報，我非常欣賞。因?yàn)椴还埽ńY(jié)果）怎么樣，對中國的所有企業(yè)都是一個學(xué)習(xí)的過程，我也不認(rèn)為這件事對想進(jìn)軍海外市場的中國企業(yè)是一個退步（挫?。?。

me-too只是表達(dá)形式

經(jīng)濟(jì)觀察報：恒瑞現(xiàn)在重點(diǎn)投入哪些靶點(diǎn)？

張連山：重要的靶點(diǎn)，比較前沿的靶點(diǎn)，我們都有做，但也不是說所有靶點(diǎn)都要做，沒這么多資源，所以這就留了很大的空間將來跟人家談licensein。萬一這個東西我沒做，別人做在我前面，我可以跟他合作。

創(chuàng)新并不是我一個人要做所有的東西，而是以開放、合作的心態(tài)去幫其他人去做。恒瑞因?yàn)楣颈容^大，整個團(tuán)隊從頭到尾都比較完整，中國很多小公司只能做一部分，有這一部分、沒有那一部分，所以我們很期望跟其他生物技術(shù)機(jī)構(gòu)合作，把中國的醫(yī)藥創(chuàng)新提升一個層次。

恒瑞自己的研發(fā)，腫瘤領(lǐng)域就覆蓋了激酶抑制劑、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、腫瘤免疫、激素受體調(diào)控、DNA修復(fù)及表觀遺傳、支持治療等，還有自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病、代謝性疾病、感染疾病等等。

經(jīng)濟(jì)觀察報：去年下半年以來，很多人談me-too藥物（跟原研藥同一靶點(diǎn)、改變化學(xué)結(jié)構(gòu)、具有知識產(chǎn)權(quán)）色變，甚至嗤之以鼻，但您的觀點(diǎn)不太一樣？

張連山：并不是所有靶點(diǎn)都能做me-too，我經(jīng)常拿他汀舉例，我們舉三個比較成功的他汀，默沙東、輝瑞、阿斯利康都有，是同樣一個靶點(diǎn)，但每個他汀都有幾十億美元的市場。

前提是什么？每一個他汀都比前一個他汀在臨床上的表現(xiàn)要更好，這就告訴我們，就算me-too一個靶點(diǎn)，也要做得比前面一家更好。什么叫更好？首先臨床前數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)有差異化，如果有差異化就轉(zhuǎn)移到臨床去開發(fā)；如果臨床也沒有特別的差異化，那就把它停下來。

談me-too色變的人，可能對做藥不是特別理解。所謂新的first-in-class靶點(diǎn)實(shí)在是太少了！大家還是謙虛一點(diǎn)，坐下來，好好認(rèn)認(rèn)真真地做點(diǎn)事情，來論證一下這個靶點(diǎn)你有沒有能力（做）。有的靶點(diǎn)它的臨床效果就飽和在這個地方，你是不可能做出一個更好的藥來。有的靶點(diǎn)你是可以做的，而且你要知道，即使是同一個靶點(diǎn)的話，也會形成耐藥，怎么利用同一靶點(diǎn)把耐藥的問題再解決，這就是科學(xué)進(jìn)步。

所以我對me-too這個事情看得比較淡，不要在表達(dá)的形式上糾結(jié)，最終還是要做成一個更有效、更安全的藥。

經(jīng)濟(jì)觀察報：國外也會像國內(nèi)一樣有這種擁擠式的競爭嗎？

張連山：國外的市場比較理性化，比如同一靶點(diǎn)，不會有這么多家去做，一個靶點(diǎn)三四家，最多四五家，之后就沒人做了。但我們應(yīng)該想到的是，國外這些公司也是幾百年歷史積累下來的，過去該犯的錯誤已經(jīng)犯過了。國內(nèi)你不要看現(xiàn)在這種情況，慢慢地也會變得更理性。

經(jīng)濟(jì)觀察報：去年的中報之后，孫董事長說過恒瑞要經(jīng)過一段時間來恢復(fù)。2022年你覺得市場的表現(xiàn)會好一點(diǎn)嗎？

張連山：恒瑞2022年的期望就是“在穩(wěn)定中求發(fā)展求變革”，先把結(jié)構(gòu)調(diào)整好，讓我們的產(chǎn)品管線和內(nèi)部管理更能適應(yīng)市場需求的變化，然后在此基礎(chǔ)上求發(fā)展。我認(rèn)為，如何穩(wěn)中求進(jìn)、穩(wěn)中求變，不僅是恒瑞面臨的課題，也是我們醫(yī)藥行業(yè)所有的參與方，未來需要共同面臨的課題。

具體到研發(fā)，項(xiàng)目越來越多，今后研發(fā)方面仍然會量入為出,提高資源利用效率。