2020年9月，Biotech最熱的公司當(dāng)屬嘉和生物，它即將在港股上市：手中一把漂亮的管線；明星資本高瓴加持。上市時(shí)，它的配售熱度前無古人、后無來者，申請人數(shù)近50萬，認(rèn)購倍數(shù)達(dá)到1247倍，一手中簽率僅3%；暗盤交易火爆，富途暗盤最高觸及45港元。上市當(dāng)天，每股24港元,開盤每股29.2港元,大漲21.67%,市值超140億港元。

那個(gè)時(shí)候，入局的股東越來越多，卻沒人急著退出，“沒有一個(gè)人不看好嘉和的未來”。

不過短短三年半時(shí)間，嘉和生物最新的動(dòng)向是在2024年3月份，其CDK4/6抑制劑用于晚期乳腺癌一線治療的NDA申請獲受理。這一消息，已不能給已跌到1港元多的嘉和股價(jià)帶來一絲波瀾。

除此之外最多的消息就是裁員。截止到2023年底，嘉和員工從264人縮減至104人，是上市藥企中減員比例最高（60.61%）的一家。這還不算完。據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，2024年第一季度嘉和各個(gè)部門繼續(xù)裁員，只留少部分員工維持公司運(yùn)營。

嘉和生物現(xiàn)在的處境確實(shí)艱難。2021年-2023年，嘉和生物凈虧損超過22億，把IPO融到的26億港元燒得差不多，還沒有進(jìn)入商業(yè)化階段。

第一大股東高瓴資本減持醫(yī)藥股的趨勢不變，成為懸在嘉和頭上的達(dá)爾摩斯之劍。嘉和生物是被高瓴一手捧上神壇的，如果高瓴撤出，會有許多投資者跟隨減持自己手上的股票，導(dǎo)致大量資金流出公司。

當(dāng)初爭搶嘉和生物股權(quán)的投資人們，或許沒想過會有這一天。

嘉和生物創(chuàng)辦于2007年，出資方惠生集團(tuán)把在安進(jìn)擔(dān)任工藝開發(fā)部科學(xué)總監(jiān)的周新華請回來當(dāng)CEO。周新華帶領(lǐng)下，嘉和生物早早開始布局有重磅潛力的生物類似藥產(chǎn)品線。

2013年，嘉和生物吸引了沃森的注意。沃森解除了向抗體藥物公司上海豐茂增資1.02億并控股51%股權(quán)的合作協(xié)議，轉(zhuǎn)而斥資2.92億元拿下安勝投資和惠生投資所持的嘉和63.48%股權(quán)。

沃森趕上了嘉和最好的時(shí)候，投資期間，嘉和的對賭業(yè)績承諾完成率高達(dá)120%。意外的是，沃森生物在2018年向高瓴轉(zhuǎn)讓部分嘉和生物的股權(quán)，使得高瓴成為公司第一大股東。當(dāng)時(shí)都道沃森已經(jīng)不看好嘉和。但一位知情人士表示，沃森的減持其實(shí)是以退為進(jìn)，讓出控股權(quán)，讓更大的資本力量托舉嘉和?！爱?dāng)時(shí)不管是嘉和的股東，還是管理層，都滿懷期待認(rèn)為嘉和的未來，值得更有資源和光環(huán)的資本進(jìn)場。高瓴在當(dāng)年是眾望所歸?！?/p>

至于嘉和由盛到衰的轉(zhuǎn)折，要從PD-1說起。

1、PD-1路線之爭

17、18那兩年，CDE化藥臨床部門相關(guān)負(fù)責(zé)人在多個(gè)全國性大會上呼吁企業(yè)應(yīng)根據(jù)新藥作用機(jī)制的特點(diǎn)，積極開發(fā)臨床急需的適應(yīng)癥，不要盲目跟風(fēng)在已有小瘤種中開展大量重復(fù)研究。

當(dāng)時(shí)的背景是國內(nèi)有100多家藥企扎堆免疫治療藥物PD-1抑制劑的研發(fā)，首批申報(bào)的適應(yīng)癥都是小瘤種，但療效較好的霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤，包括已上市的3個(gè)國產(chǎn)PD-1單抗。

但嘉和生物實(shí)實(shí)在在地把這句話聽進(jìn)心里。

原本嘉和生物在7-8個(gè)適應(yīng)癥之間猶豫。參會回來后，嘉和開了一場20多個(gè)人的內(nèi)部會議，在座的還有泰格、沃森等投資方的人，探討PD-1（GB226）的適應(yīng)癥開發(fā)策略。

據(jù)悉，當(dāng)時(shí)的臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人提出一個(gè)大膽的方案，避開黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤兩種小適應(yīng)癥，也避開肺癌、肝癌、食管癌等常見的適應(yīng)癥，沖擊復(fù)發(fā)性/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）。

盡管尋找差異化布局是后發(fā)PD-(L)1普遍選擇的策略，但PTCL實(shí)在是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)，整體預(yù)后差，復(fù)發(fā)難治患者尤為如此，且患者普遍年齡較大，能夠耐受的治療選擇有限，中國境內(nèi)乃至全球都沒有申請這一適應(yīng)癥的PD-1單抗。

嘉和內(nèi)部以比較大的優(yōu)勢通過了這一方案。當(dāng)時(shí)的股東方曾表達(dá)過反對，他們建議“照葫蘆畫瓢”，別家怎么做就做什么，選擇療效較好的適應(yīng)癥先把產(chǎn)品推上市再說。后來他們試圖通過換掉臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人改變這一決定，也沒有如愿。

一開始很順利，嘉和提交的上市申請獲藥監(jiān)局受理后七天就被納入優(yōu)先審評名單。嘉和樂觀地預(yù)計(jì)GB226能夠在2021年3季度獲批上市，于是當(dāng)年5月份開始搭建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)。

組建好180多人的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)后，GB226卻遲遲沒有獲批。嘉和后來給的解釋是，外周T細(xì)胞淋巴瘤包括有超過20種亞型，各亞型發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，部分亞型發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前全球沒有PD-1產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于PTCL的治療，所以國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）對于相關(guān)適應(yīng)證產(chǎn)品的審評就更為謹(jǐn)慎。

嘉和在數(shù)據(jù)上反復(fù)地糾結(jié)，最終沒有說服CDE。2023年6月，嘉和迎來最后的宣判，GB226成為第一個(gè)被拒絕上市的國產(chǎn)PD-1。

反觀那些選擇“先推上市再說”的藥企，還不等拓展更多適應(yīng)癥，產(chǎn)品銷售已經(jīng)快速放量。雖然存在爭議，晚期腫瘤治療中超適應(yīng)癥用藥的現(xiàn)象普遍存在，當(dāng)出現(xiàn)疾病沒有救治藥物時(shí)，醫(yī)生在臨床中一般會嘗試超適應(yīng)癥用藥，將未經(jīng)藥監(jiān)局審批的藥投入臨床使用，以幫助緩解癥狀。因此藥企的銷售策略有一定的靈活空間，在快速釋放的PD-1銷量里，有很大一部分來自超適應(yīng)癥使用。

當(dāng)年的嘉和在PD-1上傾注了對創(chuàng)新的理想和追求，不想在銷售策略上做這樣的嘗試。然而，當(dāng)理想被現(xiàn)實(shí)打敗時(shí)，一位嘉和的研發(fā)人員后來也無奈承認(rèn)，“現(xiàn)在看起來照葫蘆畫瓢可能是對的?！?/p>

2、高瓴入局

嘉和的一位管理層回憶，當(dāng)管線布局搭建好之后，大家都有一個(gè)共識。一個(gè)公司的發(fā)展只靠科學(xué)家創(chuàng)始人可能不夠，它后續(xù)的發(fā)展，需要“更有資源和力量的資本方加入”。當(dāng)時(shí)高瓴在創(chuàng)新藥投資領(lǐng)域，手筆極大，能撬動(dòng)的資源很多?！爸灰哧渤雒妫裁礃拥娜瞬哦寄芡诘??！碑?dāng)年，高瓴能夠入局一家公司，是那家公司的榮耀，“尤其在后續(xù)融資和上市上，高瓴的光環(huán)會帶來實(shí)在的好處?！?/p>

高瓴拿到嘉和控股權(quán)之后，開始為嘉和在資本市場“搭臺”，先是領(lǐng)投上市前的B輪融資，后來作為港股IPO的基石投資者。

但高瓴送給嘉和的禮物在暗中標(biāo)好了價(jià)格。那幾年嘉和管理團(tuán)隊(duì)的“換血”就有高瓴的手筆。

2018年9月，高瓴資本負(fù)責(zé)生物制藥的合伙人，正式向周新華提出交接的要求。于是，周新華從擔(dān)任10年的首席執(zhí)行官卸任,退居首席科學(xué)家。CEO的接力棒，先交給徐卓，后來交給郭峰。原本負(fù)責(zé)臨床開發(fā)的負(fù)責(zé)人沒有升任CMO，而是被另一家股東找的人頂了位置?！澳俏慌R床負(fù)責(zé)人在諾華時(shí)，是腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)部全球項(xiàng)目臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人，水平很高，但股東找借口不見他?！币晃辉诩魏凸ぷ鞯目蒲腥藛T回憶。

期間還有前德意志銀行董事總經(jīng)理胡琦勇出任CFO、前羅氏制藥中國企業(yè)事務(wù)和市場準(zhǔn)入及渠道管理副總裁陳文德出任COO。陣容之豪華，符合高瓴一貫的審美。

PD-1之后，嘉和在高瓴的指導(dǎo)下，走向另一個(gè)極端——重押第一大癌乳腺癌。嘉和原本有兩條HER2靶向管線，單抗GB221和ADC藥物GB251。高瓴繼續(xù)布局乳腺癌另一個(gè)重要靶點(diǎn)CDK4/6，2020年6月以4600萬美元的價(jià)格引進(jìn)一款CDK4/6抑制劑lerociclib。

為了給乳腺癌管線讓路，嘉和舍棄了從美國銳意引進(jìn)的靶向IL-6細(xì)胞因子的自身免疫藥物GB224（RYI-008）。GB224具有FIC潛質(zhì)，嘉和不僅沒投入資源，后期直接將管線權(quán)益退回。

高瓴是希望未來產(chǎn)品商業(yè)化能夠產(chǎn)生一定協(xié)同作用。但一位嘉和曾經(jīng)的研發(fā)人員非常不解，高瓴想要做大做強(qiáng)，也要看看嘉和有沒有這么大的骨架。乳腺癌是全球第一大癌，即使不論國際競爭，在國內(nèi)市場都面臨激烈競爭。僅從概率來看，嘉和想要脫穎而出的可能性不大。

嘉和原班人馬都覺得這一策略不妥，但當(dāng)時(shí)已經(jīng)沒有話語權(quán)了。

確實(shí)如這位研發(fā)人員所想，所有乳腺癌布局者都遭遇了HER2ADCDS-8201的沖擊。不僅是乳腺癌領(lǐng)域，所有與HER2相關(guān)的癌癥領(lǐng)域，DS-8201都堪稱勁敵。

如今HER單抗GB221和ADC藥物GB251停滯，CDK4/6抑制劑GB491商業(yè)化情況未卜，也不符合當(dāng)初的設(shè)想。

嘉和生物前期鋪設(shè)了一條生物類似藥、metoo、FIC層層遞進(jìn)的路徑，兼顧短期、中期、長期的商業(yè)化目標(biāo)。高瓴的做法打破了原本計(jì)劃。資源過于其中某一領(lǐng)域時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)也在無形中提高了，變成一局定勝負(fù)的豪賭。

科學(xué)家有自己的堅(jiān)持，資本家也有自己的野心，兩種思維方式難免打架。問題是，嘉和生物嘗試了兩種路線，結(jié)果卻殊途同歸，誰也沒拿出臨床數(shù)據(jù)證明自己。

3、臨床拖后腿

生物類似藥是嘉和生物的根基。上市的時(shí)候，嘉和的15條管線中進(jìn)展最快的三條管線都屬于生物類似藥，分別是GB221曲妥珠單抗類似藥、GB242英夫利昔單抗類似藥、GB241利妥昔單抗類似藥，均已進(jìn)入臨床III期。

一位熟悉嘉和的業(yè)內(nèi)人士稱，“這幾款是可以沖擊首仿或者二仿的。而且當(dāng)時(shí)對生物類似藥的批準(zhǔn)條件還沒有那么嚴(yán)格，但嘉和的臨床數(shù)據(jù)一直沒準(zhǔn)備好?！?/p>

2016年，嘉和生物的GB221和復(fù)宏漢霖的曲妥珠單抗都在臨床三期。2020年8月復(fù)宏漢霖的曲妥珠單抗（漢曲優(yōu)）上市，嘉和提交NDA的預(yù)期時(shí)間從2020年下半年拖至2021年，至今也沒有后續(xù)。GB241利妥昔單抗類似藥停留在三期。最后只有GB242英夫利昔單抗類似藥成功商業(yè)化。

原本嘉和生物計(jì)劃由自己的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)推廣GB242。后來高瓴評估認(rèn)為，GB242上市時(shí)間較晚，市場份額已經(jīng)被輝瑞和強(qiáng)生占去。作為一家創(chuàng)新企業(yè)，直接跟MNC搶市場份額有難度，于是把GB242的商業(yè)化外包出去。

嘉和錯(cuò)過生物類似藥的紅利期，也就錯(cuò)過了第一次造血的機(jī)會。然而嘉和在創(chuàng)新藥管線的臨床開發(fā)中依然沒有提速。上述業(yè)內(nèi)人士感慨，“嘉和PD-1正常來說應(yīng)該是第三個(gè)上市，擠進(jìn)君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州的第一梯隊(duì)，最后卻滑檔到第三梯隊(duì)?！?/p>

嘉和引進(jìn)CDK4/6抑制劑的時(shí)機(jī)本來就晚一步，當(dāng)時(shí)恒瑞已經(jīng)進(jìn)入三期，進(jìn)入II期臨床的CDK4/6抑制劑共有3個(gè)。

早期CDK4/6抑制劑GB491的臨床節(jié)奏也不算快。前嘉和員工透露，臨床入組階段，最開始一年只入組了十幾例。

“恒瑞有專門的臨床推廣協(xié)同團(tuán)隊(duì)提升入組效率。嘉和一直都沒有，就靠醫(yī)學(xué)部三五個(gè)人和外包公司。嘉和的科學(xué)家們也比較追求完美，入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，相比其他PD-1研發(fā)公司更難找病人?！?/p>

銷售比高層更著急，他們主動(dòng)提出協(xié)助CDK4/6的臨床入主。當(dāng)時(shí)的CEO一開始是拒絕的，認(rèn)為銷售人員參與臨床不合規(guī)。為此，銷售全體考取臨床協(xié)作的國家證書，將這一行為合規(guī)化。他們加入后，半年的時(shí)間做完400多例入組，才把CDK4/6的進(jìn)度追上來。

其實(shí)無論是哪種研發(fā)策略，嘉和生物一度都有突破的可能，但由于臨床環(huán)節(jié)進(jìn)度慢，希望越拖越小，進(jìn)一步影響商業(yè)化的計(jì)劃和進(jìn)展。2022年，嘉和裁撤市場、營銷、政府事務(wù)部門，徹底放棄自主商業(yè)化。

4、失血之后

2021年下半年開始，高瓴想的都是怎么把手里的不良資產(chǎn)賣掉，或者找到接盤的人，從中脫身。上述前嘉和員工觀察，在嘉和裁掉商業(yè)化團(tuán)隊(duì)以后，高瓴有點(diǎn)放棄嘉和的意思。

2022年4月，在商業(yè)化團(tuán)隊(duì)被裁員之前，創(chuàng)始人周新華離開嘉和。

重重打擊下，嘉和還在自救。2023年，嘉和決定PD-1的泥潭里走出來。在2021年的財(cái)報(bào)上，PD-1單抗(GB226)還曾是嘉和生物的核心產(chǎn)品之一。2022年財(cái)報(bào)發(fā)布時(shí)，其提及的核心產(chǎn)品已經(jīng)變更為GB491（CDK4/6）和GB261（CD3/CD20）、GB263T（EGFR/cMET/cMET）。

一般來說，一個(gè)創(chuàng)新藥管線的預(yù)算在5億左右，同時(shí)推三條創(chuàng)新藥管線就要15億。但嘉和的資金狀況已不同往日。融資款燒得很快，又沒有管線商業(yè)化輸血，后期嘉和在港股的股價(jià)從發(fā)行價(jià)24港元，一度跌破1塊錢，不利于再融資和銀行抵押貸款。2022年，嘉和撤掉PD-1生產(chǎn)線，處理了玉溪工廠的PD-1設(shè)備、原材料，其實(shí)這個(gè)時(shí)候公司已經(jīng)面臨著資金壓力。

三個(gè)管線中GB491（CDK4/6）進(jìn)展是最快，也是優(yōu)先級最前的。對嘉和來說，GB491（CDK4/6）闖過商業(yè)化這一關(guān)，才能更好地推進(jìn)GB261和GB263T。如今除了恒瑞，比嘉和后引進(jìn)CDK4/6抑制劑的先聲藥業(yè)也拿到上市批準(zhǔn)。復(fù)星、貝達(dá)的CDK4/6抑制劑上市申請也被受理。正如嘉和當(dāng)年研發(fā)人員的預(yù)言，GB491躲不開一場激烈地競爭。

有人會問，如果周新華沒有離開嘉和會怎么樣？比起為了一個(gè)位置爭來奪去、暗戰(zhàn)不止的其它公司，嘉和換CEO無比順利，周新華對自己的隱退沒什么不滿。一位接近周新華的人士透露，周新華曾說過，所有創(chuàng)業(yè)公司都是由科學(xué)家開啟第一棒，第二棒轉(zhuǎn)交給商業(yè)化高管接，第三棒交給銀行家。

周新華離開嘉和時(shí)，做好了第一棒的任務(wù)，管線里有10個(gè)藥，5個(gè)生物類似藥，有3個(gè)fastfollow，有2個(gè)新靶點(diǎn)新分子，這10款藥都拿到了臨床批件。后續(xù)的走向卻不如想象中完美，甚至完全相反。

資本明星高瓴的入局，不僅是財(cái)務(wù)投資，在嘉和其后的管線取舍和高管人選方面，起了主導(dǎo)作用。它手中的資源，在眾人看來，有商業(yè)化的牌，也有銀行家的牌，但不知為何，它的出牌方式，導(dǎo)致了這樣的結(jié)局。

轉(zhuǎn)載來源：藥智新聞 作者：李昀