經(jīng)濟觀察報 王惠/文 作為中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重要基地，濟南孕育出了一批優(yōu)秀的仿制藥企業(yè)，山東創(chuàng)新藥物研發(fā)有限公司（下稱“山東創(chuàng)新”）就是其中的代表。

2008年成立的山東創(chuàng)新，十多年間從一個僅有10人的“小車間”，發(fā)展成為中國醫(yī)藥研發(fā)（外包）公司20強之一，并成為中國手性降三高藥物細分行業(yè)的領軍企業(yè)。它的成長軌跡堪稱濟南生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的縮影。

在中國由醫(yī)藥大國向醫(yī)藥強國轉(zhuǎn)型的大背景下，山東創(chuàng)新依靠其獨特的“以仿養(yǎng)創(chuàng)、以仿促創(chuàng)、仿中有創(chuàng)、仿創(chuàng)結(jié)合”的研發(fā)理念，以及“自主立項、自行研發(fā)、自我申報、擇機轉(zhuǎn)讓”的商業(yè)模式，完成了從仿制藥研發(fā)到仿創(chuàng)結(jié)合、再到自主創(chuàng)新的轉(zhuǎn)型升級之路。

近日，經(jīng)濟觀察報探訪了位于濟南高新區(qū)的山東創(chuàng)新，揭示了該公司從小車間成長為濟南醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務機構(gòu)（CRO）行業(yè)領頭羊的發(fā)展密碼。

停滯：兩年內(nèi)沒有一個申報項目

進入山東創(chuàng)新研發(fā)大樓，可以看到一樓貼著醒目的“創(chuàng)新視界、科技無限”標語，標語上面是該公司藍綠色的LOGO。山東創(chuàng)新常務副總經(jīng)理趙利軍表示：“該LOGO是由創(chuàng)新的首字母C、X組成，寓意著公司以創(chuàng)新為主體的理念。”

為什么山東創(chuàng)新生產(chǎn)仿制藥，名字里卻包含創(chuàng)新？趙利軍說，山東創(chuàng)新以生產(chǎn)仿制藥起家，但是在經(jīng)歷一致性評價之后，國內(nèi)仿制藥的行情從之前的“跟蹤仿制”轉(zhuǎn)入“模仿創(chuàng)新”階段，該公司也將研發(fā)路徑從以研發(fā)仿制藥為主轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;以仿養(yǎng)創(chuàng)、以仿促創(chuàng)、仿中有創(chuàng)、仿創(chuàng)結(jié)合”。目前，該公司以研制仿制藥為基礎，以創(chuàng)新藥為發(fā)展方向。

仿制藥，是指在原研藥專利過期后，藥企研發(fā)的在安全和療效上與原研藥相同的、價格低廉的仿制品。

2000年代，濟南生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的規(guī)模不斷躍升，名企名品持續(xù)擴容，綜合實力位居全國前列，研發(fā)與生產(chǎn)仿制藥的前景廣闊。

業(yè)外少有人知的是，雖然仿制藥屬于仿制品，但它的研發(fā)到上市流程仍是一項復雜的系統(tǒng)性工程。制藥企業(yè)為了簡化流程，加快研發(fā)進度，會選擇有能力提供全流程服務的CRO企業(yè)進行整體式外包，即把仿制藥的藥物研發(fā)委托給專業(yè)化的機構(gòu)。彼時，大多數(shù)CRO企業(yè)通過接受藥企的研發(fā)委托服務、收取服務費的經(jīng)營模式實現(xiàn)盈利。乘著行業(yè)的東風，2008年，山東創(chuàng)新應運而生。

成立之初，山東創(chuàng)新只有10名員工和面積200平米的辦公場所。經(jīng)過不斷的創(chuàng)新研發(fā)，7年后該公司已成為中國領先的高端藥物研發(fā)企業(yè)，在CRO市場具有較大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

2016年，山東創(chuàng)新被江西施美藥業(yè)股份有限公司（下稱“施美藥業(yè)”）收購，迎來了發(fā)展的重要分水嶺。

被收購的前一年，正是山東創(chuàng)新急需轉(zhuǎn)型的一年。2015年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局出臺了第117號文，開啟了“史上最嚴的數(shù)據(jù)核查”，整個醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)進入寒冬。山東創(chuàng)新也未能幸免于難，承接項目少，受托價格低，研發(fā)理念跟不上，研發(fā)進度慢，導致成本居高不下。2016年至2018年，山東創(chuàng)新沒有一個上報的藥品項目。

為了增強抗風險能力以及提升競爭力，山東創(chuàng)新開始進行一系列改革，即對該公司的管理和運行模式進行優(yōu)化，并由傳統(tǒng)的客戶受托模式轉(zhuǎn)變?yōu)樽灾餮邪l(fā)技術成果轉(zhuǎn)讓模式。

醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)屬于人才密集型行業(yè)，專業(yè)的技術團隊和管理團隊是山東創(chuàng)新在激烈的研發(fā)市場競爭中保持領先優(yōu)勢的重要因素，改革的關鍵是組建人才隊伍。

為此，山東創(chuàng)新進行了長時間的研發(fā)團隊建設，加大人才儲備，轉(zhuǎn)換人才建設思路，由小組制轉(zhuǎn)換成了基層管理人員競爭上崗和專業(yè)技術人員雙向選擇的大部制，構(gòu)建起各司其職、各展所長的人才梯隊。

目前，山東創(chuàng)新共有專職科研人員150余人，本科以上學歷人員占比95%，3年以上研發(fā)經(jīng)驗人員占比超過80%，每年員工流失率低于5%；同時還擁有以中國工程院院士為首的專家顧問團隊、院士工作站等。

改革：自主研發(fā)技術成果轉(zhuǎn)讓模式是“突破口”

在專業(yè)團隊的驅(qū)動下，山東創(chuàng)新逐步轉(zhuǎn)型為提前自主立項并推進研發(fā)技術成果轉(zhuǎn)化的主動引領模式。

傳統(tǒng)CRO公司的受托研發(fā)模式，在供大于求的基本面下，成交價格往往一降再降。而自主立項的CRO企業(yè)，通過自主研發(fā)技術成果轉(zhuǎn)讓模式，研發(fā)的產(chǎn)品風險較小、上市時間較快，商業(yè)價值已經(jīng)充分體現(xiàn)，附加值相對較高。

“我們建立專業(yè)的立項委員會，對入圍的備選項目的專利布局、市場空間、競爭格局、原料供應及成本、項目工藝初步可行性、項目梯隊等進行反復論證，從中篩選競爭格局好、產(chǎn)品附加值高、市場潛力大的優(yōu)質(zhì)項目進行立項。”趙利軍說。

2023年9月15日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)藥品批準證明文件送達信息顯示：依折麥布阿托伐他汀鈣片（Ⅰ）（Ⅱ）原研進口獲批上市，用于治療高膽固醇血癥和純合子型家族性高膽固醇血癥。而就在時隔一周后的9月22日，由山東創(chuàng)新研發(fā)的國內(nèi)首個依折麥布阿托伐他汀鈣片（Ⅰ）（Ⅱ）獲得受理，進入審評階段。

從依折麥布阿托伐他汀鈣片原研進口獲批上市到仿制藥上報審批僅一周的時間，山東創(chuàng)新“無縫銜接”的速度堪稱業(yè)界楷模，也成了該藥品的首仿企業(yè)。

趙利軍說：“在自主研發(fā)技術成果轉(zhuǎn)讓模式下，以自主立項為前提，我們可以前瞻性把握趨勢，提前布局主動研發(fā)，在不同的階段均可將自主研發(fā)技術成果推薦給有需求的企業(yè)。該模式可以縮短藥品整個上市前的周期，提高藥品研發(fā)的效率，推動研發(fā)藥品盡快上市銷售實現(xiàn)收益。”

此外，持續(xù)增長的研發(fā)投入，也為山東創(chuàng)新提升自主立項能力提供了有力保障。2020年至2022年，該公司持續(xù)加大研發(fā)投入，研發(fā)費用分別為1895.89萬元、3077.16萬元和4019.94萬元，呈現(xiàn)持續(xù)快速增長的趨勢；研發(fā)費用占營業(yè)收入的比重分別為23.29%、20.80%和21.82%，將研發(fā)投入維持在較高水平。

自主立項的戰(zhàn)略布局助力山東創(chuàng)新市場層級由低端向高端躍升，該公司先后被中華全國工商業(yè)聯(lián)合會醫(yī)藥業(yè)商會授予“中國醫(yī)藥研發(fā)公司10強”，被山東省科技廳認定為“山東省精神藥物工程技術研究中心”和“山東省新型研發(fā)機構(gòu)”，被山東省工業(yè)和信息化廳認定為“山東省專精特新中小企業(yè)”和“山東省瞪羚企業(yè)”。

升級：由仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型求變

由于集采、一致性評價、藥品上市許可持有人（MAH）等市場格局的變化，無節(jié)制吃仿制藥紅利的時代已經(jīng)過去。仿制藥CRO的舊服務模式越來越內(nèi)卷，普通仿制藥研發(fā)逐漸進入微利時代，仿制藥CRO行業(yè)也面臨著洗牌。再加上國家不斷出臺政策鼓勵藥品創(chuàng)新，傳統(tǒng)仿制藥CRO企業(yè)必須向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型尋找新增量，才能在行業(yè)立于不敗之地。

“整個產(chǎn)業(yè)都被攪動的時候，誰也不可能獨善其身，沒有永遠的藍海，創(chuàng)新才是唯一出路。”趙利軍表示，“幾年之前，山東創(chuàng)新已經(jīng)將創(chuàng)新藥納入重點研發(fā)方向，依托仿制藥打開市場，獲得持續(xù)、穩(wěn)定的現(xiàn)金流，為高投入、長周期的創(chuàng)新藥研發(fā)不斷造血。”

2021年，山東創(chuàng)新協(xié)助母公司施美藥業(yè)研發(fā)的仿制藥——手性降高血壓藥物苯磺酸左氨氯地平片通過一致性評價，開創(chuàng)了無參比過評的先河。截至目前，該仿制藥仍是全球范圍內(nèi)只在中國上市、未在國外主流國家上市的藥品。

苯磺酸左氨氯地平片通過一致性評價挑戰(zhàn)重重，最大的難題是需要解決在國家藥監(jiān)局未公布參比制劑的情況下，篩選參比制劑，開展生物等效性（BE）試驗的問題。

為此，山東創(chuàng)新創(chuàng)造性地將自制品與左氨氯地平原研母藥（絡活喜），和中國第一款上市的左氨氯地平分別進行了BE試驗；同時，成立項目攻關小組，與國際接軌，參照國際人用藥品注冊技術協(xié)會的標準和美國食品藥品監(jiān)督管理局的505b2的審評路徑，結(jié)合中國新注冊標準開展了對苯磺酸左氨氯地平全面的藥學研究，對藥品標準進行提高。

一路披荊斬棘、突破重圍，歷時5年的時間，山東創(chuàng)新終取得里程碑勝利——旗下的2.5mg規(guī)格苯磺酸左氨氯地平片首家申報一致性評價并且首家過評。

以苯磺酸左氨氯地平片為開端，山東創(chuàng)新自主立項并且研發(fā)了一系列的以氨氯地平為組份的復方制劑，如厄貝沙坦氨氯地平片、纈沙坦氨氯地平片等。同時，按照改良型創(chuàng)新藥的思路，山東創(chuàng)新立項和研發(fā)了一系列的以左氨氯地平為組份的復方制劑，對產(chǎn)品不斷進行升級迭代，始終保持在手性降三高領域的細分行業(yè)領先地位。

“我們不僅要成為濟南CRO領域仿制藥的破題者，也爭取成為創(chuàng)新藥的先驅(qū)者。”趙利軍表示。經(jīng)過10多年的研發(fā)經(jīng)驗積累，200余個項目的技術沉淀，山東創(chuàng)新已成功申報并獲批化藥類品種143項。目前，該公司的在研項目中，有1類、2類新藥20余個，3類、4類仿制藥150余個，降三高首仿藥30余個，原料藥項目60余個。該公司向客戶轉(zhuǎn)讓自主研發(fā)技術成果35項，旗下自研項目在CDE審評審批階段的有45項（含已完成成果轉(zhuǎn)化的16項）。

對于該公司的前景，趙利軍充滿信心，“在新質(zhì)生產(chǎn)力的背景下，對山東創(chuàng)新這類以創(chuàng)新見長的專精特新企業(yè)而言，勢必會乘著這股東風，用創(chuàng)新打開企業(yè)競爭通道，研制出更安全、更有效、更便宜的藥品，讓老百姓買得起、能治病、保健康。”