近日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，該公司收到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者一線(xiàn)治療的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的完整回復(fù)信（Complete Response Letter ）?；貜?fù)信中，F(xiàn)DA表示會(huì)基于企業(yè)對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地檢查缺陷的完整答復(fù)進(jìn)行全面評(píng)估；并且由于部分國(guó)家的旅行限制，F(xiàn)DA表示在審查周期內(nèi)也無(wú)法全部完成該項(xiàng)目必需的生物學(xué)研究監(jiān)測(cè)計(jì)劃(BIMO)臨床檢查。

據(jù)向業(yè)內(nèi)人士了解，完整回復(fù)信也就是業(yè)內(nèi)通常所說(shuō)的CRL,FDA會(huì)在CRL中詳細(xì)說(shuō)明可能存有的缺陷和風(fēng)險(xiǎn)，并提出建議方案，如果申請(qǐng)人能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成更改，CRL實(shí)際上并不影響最終批準(zhǔn)。也就是說(shuō)，此次恒瑞卡瑞利珠單抗的美國(guó)上市程序延遲了。之前君實(shí)生物的特瑞普利單抗闖關(guān)FDA，也得到過(guò)CRL,最終還是在去年十月獲批。

恒瑞醫(yī)藥表示，公司計(jì)劃積極與FDA保持密切溝通，并盡快重新提交上市申請(qǐng)，以期產(chǎn)品能夠盡快在美國(guó)獲批上市。

據(jù)了解，此次上市申請(qǐng)是基于一項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床研究（CARES-310研究）的積極結(jié)果1。該研究由中國(guó)藥科大學(xué)附屬南京天印山醫(yī)院秦叔逵教授牽頭開(kāi)展，全球13個(gè)國(guó)家/地區(qū)的95家中心共同參與，研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線(xiàn)治療晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌具有顯著的生存獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（mOS）為22.1個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低38%。2023年初，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼獲國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA)批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線(xiàn)治療。在所有獲批肝細(xì)胞癌一線(xiàn)治療適應(yīng)癥的方案中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼方案成為迄今為止獲得最長(zhǎng)中位OS研究數(shù)據(jù)的治療方案2-7。2023年7月，該研究數(shù)據(jù)重磅發(fā)表于《柳葉刀》主刊（The Lancet，IF：168.9）。

關(guān)于肝癌

根據(jù)GLOBOCAN 2022公布的數(shù)據(jù)，2022年全球新發(fā)肝癌病例約86.61萬(wàn)例，占所有惡性腫瘤的第6位；新增肝癌死亡病例約75.87萬(wàn)例，占所有惡性腫瘤的第3位8。

關(guān)于卡瑞利珠單抗

卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡?）是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一款人源化PD-1單克隆抗體，于2019年5月獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市?？ㄈ鹄閱慰箤?duì)PD-1具有高親和力，在多種實(shí)體瘤治療研究中可顯著延長(zhǎng)患者總生存期9-11，目前已在中國(guó)獲批9個(gè)適應(yīng)癥，涵蓋肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種，為獲批適應(yīng)癥和覆蓋瘤種數(shù)量領(lǐng)先的國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品。

關(guān)于阿帕替尼

阿帕替尼（商品名：艾坦?）是恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的一款針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市。目前有3個(gè)適應(yīng)癥在中國(guó)獲批，分別為單藥用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌、既往接受過(guò)至少一線(xiàn)系統(tǒng)性治療后失敗或不可耐受的晚期肝細(xì)胞癌、聯(lián)合卡瑞利珠單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌。

參考文獻(xiàn)：

1.Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1133-1146.

2.Yau T, Park JW, Finn RS, et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459): a randomised,multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 77–90.

3.Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumabplus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2020;382: 1894–905.

4.Kelley RK, Rimassa L, Cheng A-L, et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised,phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 995–1008.

5.Llovet JM, Kudo M, Merle P, et al. Lenvatinibplus pembrolizumab versus lenvatinib plus placebo for advanced hepatocellular carcinoma (LEAP-002): a randomised, double-blind, phase 3 trial Lancet Oncol. 2023 Dec;24(12):1399-1410.

6.Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar(IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma(ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990.

7.Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid.2022 Aug; 1(8): EVIDoa2100070.

8.Ferlay J, Ervik M, Lam F, Laversanne M, Colombet M, Mery L, Pi?eros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F (2024). Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.who.int/today, accessed [DD Month YYYY].）

9. Ren S, Chen J, Xu X, et al. Camrelizumab Plus Carboplatin and Paclitaxel as First-Line Treatment for Advanced Squamous NSCLC (CameL-Sq): A Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2022 Apr;17(4):544-557.

10.Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-na?ve patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a andomized, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar;9(3):305-314.

11. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al.Camrelizumab Plus Carboplatin and Pemetrexed as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC: Extended Follow-Up of CameL Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2023 May;18(5):628-639.