“不投核藥，泡沫太大?！?/p>

在醫(yī)藥投資人圈子里，核藥是一個(gè)特別的存在。人們對(duì)它態(tài)度分明、觀點(diǎn)對(duì)立?？春煤怂幷哒J(rèn)為，這種能為腫瘤患者續(xù)命的神藥，臨床價(jià)值明確、商業(yè)價(jià)值巨大，萬(wàn)事俱備，只欠東風(fēng)。而這些在不看好核藥的人眼里，都只是鏡花水月，因?yàn)楹怂帒?yīng)用門(mén)檻太高，根本不適合做商業(yè)化推廣。

伴隨著這對(duì)沖突的觀點(diǎn)，核藥賽道的高熱度已經(jīng)持續(xù)了超過(guò)2年。2024年剛過(guò)去一小半，已經(jīng)有6家國(guó)內(nèi)的核藥創(chuàng)新企業(yè)完成融資。在資金環(huán)境并不寬松的當(dāng)下，有限的彈藥被集中投向核藥，足見(jiàn)這個(gè)行業(yè)的韌性，很多人在為之堅(jiān)持。

或許，傳統(tǒng)的醫(yī)藥投資邏輯和敘事框架，并不適用于核藥。面對(duì)這個(gè)復(fù)雜程度極高的賽道，人們從各自的知識(shí)儲(chǔ)備出發(fā)，給出了截然不同的結(jié)論，大家都還在摸著石頭過(guò)河。

一個(gè)重磅藥點(diǎn)燃一個(gè)賽道

在國(guó)內(nèi)，核藥的概念幾乎是伴隨Pluvicto上市和暢銷而熱起來(lái)的。

2022年3月，諾華旗下的治療性核藥Pluvicto被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療PSMA陽(yáng)性mCRPC（轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌）患者，成為了全球首款靶向PSMA的放射性配體療法。不同于傳統(tǒng)的腫瘤藥物，Pluvicto的活性成分會(huì)影響不同位置的癌細(xì)胞，不僅可以對(duì)抗原發(fā)性腫瘤，還可以對(duì)抗轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，很快在臨床上應(yīng)用開(kāi)來(lái)。

Pluvicto的商業(yè)化勢(shì)能驚人。在上市的首年，Pluvicto就實(shí)現(xiàn)了2.7億美元銷售額。到2023年，Pluvicto銷售總額達(dá)9.8億美元，同比增長(zhǎng)261%，距離成為重磅炸彈藥物只有一步之遙。要知道，作為一款劃時(shí)代的ADC藥物，Enhertu在剛剛上市的2020年，也只完成了2億美元的銷售額，次年僅擴(kuò)大到4.26億美元。由于患者太多，Pluvicto產(chǎn)能不夠用，諾華甚至?xí)和Ａ藶镻luvicto招募新患者的工作。

Pluvicto是一種放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC），又稱靶向核藥，是核藥領(lǐng)域近年來(lái)的研發(fā)熱點(diǎn)。據(jù)動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)，正在開(kāi)展的RDC藥物臨床研究有超6000起。RDC由靶向配體、連接子和醫(yī)用同位素組成。其中，醫(yī)用同位素是RDC藥物的活性成分。在體內(nèi)，醫(yī)用同位素可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或作用于腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，后者被核素照射后，受到損傷或者死亡，不能再向腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，間接殺傷腫瘤細(xì)胞。

經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)階段，全球已經(jīng)有多種醫(yī)用同位素在臨床上應(yīng)用。除了兩款上市的RDC藥物選擇的Lu-177外，I-131被用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)、非霍奇金淋巴瘤、結(jié)直腸癌、前列腺癌等，是最經(jīng)典的醫(yī)用同位素，Y-90用于非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、胃腸道腫瘤等，都是眼下比較熱門(mén)的醫(yī)用同位素，此外，Lu-177也還在被探索用于于黑色素瘤、卵巢癌等適應(yīng)癥。

早前，由于放射性同位素在體內(nèi)的靶向聚集難以調(diào)控，核藥方案在臨床上的應(yīng)用十分單一，獲益的患者不多。隨著藥物偶聯(lián)技術(shù)的發(fā)展，人們可以用小分子、抗體、多肽等作為靶向載體，把特定的醫(yī)用同位素運(yùn)送到想要的位置，去可視化或者殺傷腫瘤細(xì)胞。2016年后，全球有11款RDC藥物相繼獲批上市。不過(guò)，除了諾華的Lutathera和Pluvicto外，這些新上市的RDC均為診斷性核藥。

相比治療性核藥，診斷性核藥的天花板并不足以吸引投資人和創(chuàng)業(yè)者加入。因此，在Pluvicto上市的2022年以前，國(guó)內(nèi)鮮少看到核藥項(xiàng)目獲得融資。而在過(guò)去2年間，資本簇?fù)碇?，核藥領(lǐng)域頻頻出現(xiàn)大額融資。在這個(gè)過(guò)程中，先通醫(yī)藥、智核生物、核欣醫(yī)藥、新旭醫(yī)藥、輻聯(lián)醫(yī)藥等核藥創(chuàng)新企業(yè)成為炙手可熱的明星項(xiàng)目。

其中，先通醫(yī)藥在2023年7月完成超11億元人民幣新一輪融資，創(chuàng)下了國(guó)內(nèi)核藥風(fēng)險(xiǎn)投資的紀(jì)錄，而核欣醫(yī)藥、紐瑞特醫(yī)療等，在早期輪次就獲得超億元融資，足見(jiàn)投資機(jī)構(gòu)對(duì)這一賽道的重視。值得注意的是，搶先布局國(guó)內(nèi)創(chuàng)新核藥的機(jī)構(gòu)，既有紅衫中國(guó)、啟明創(chuàng)投、維梧資本等專業(yè)的頂級(jí)投資機(jī)構(gòu)，也有已經(jīng)占有一定市場(chǎng)份額的核藥大廠，比如，東誠(chéng)藥業(yè)就參與了新旭醫(yī)藥的C輪融資。此外，2022年末，東誠(chéng)藥業(yè)買入新旭醫(yī)藥的18F-APN-1607的臨床試驗(yàn)批件和研發(fā)資料，并獲得該產(chǎn)品在中國(guó)大陸地區(qū)的臨床開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和市場(chǎng)銷售的獨(dú)家權(quán)利。到2023年12月，東誠(chéng)宣布提前完成18F-APN-1607的臨床3期受試者全部入組，后續(xù)將進(jìn)行臨床總結(jié)，上市申請(qǐng)等工作。

國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展核藥治療的時(shí)間并不短，但這種看起來(lái)很神秘的治療方案，一直都比較小眾。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年，全國(guó)有770個(gè)核醫(yī)學(xué)科開(kāi)展核素治療工作，提供核素治療病床超過(guò)2500張，主要開(kāi)展甲狀腺疾病和骨腫瘤轉(zhuǎn)移癌的治療。

資本推動(dòng)下，越來(lái)越多患者開(kāi)始接觸核藥。2023年初開(kāi)始，在少數(shù)一線城市的大醫(yī)院，肝癌、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等患者可以參與核藥臨床試驗(yàn)，作為末線以后的治療方案。此前有記者走訪浙江省腫瘤醫(yī)院、浙大一院、浙大二院等長(zhǎng)三角城市醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，近年間，利用核藥治療的患者人數(shù)，年均增長(zhǎng)10%左右。對(duì)于進(jìn)入疾病終末期的患者，核藥帶來(lái)了新的生命之光。不斷有患者通過(guò)核藥獲益，比如，一位前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，在化療耐藥后，經(jīng)過(guò)核藥治療恢復(fù)自主行動(dòng)能力，再如，一位胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，在腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移后，接受了核藥靶向治療，腫瘤細(xì)胞基本消失、血象顯示正常?！暗却邮芎怂幹委煹幕颊撸恢痹谂抨?duì)?！庇嗅t(yī)生表示。

 對(duì)于尚處于持續(xù)投入階段的國(guó)內(nèi)核藥創(chuàng)新企業(yè)而言，資金涌入無(wú)疑是好事。但如何在爭(zhēng)搶熱門(mén)項(xiàng)目份額的同時(shí)，保持一份冷靜，篩選出性價(jià)比足夠高的項(xiàng)目，考驗(yàn)著投資人的專業(yè)能力。

投不出研發(fā)管線

與熱鬧的投融資市場(chǎng)形成鮮明對(duì)比的是，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新核藥的臨床試驗(yàn)并不算活躍。

動(dòng)脈網(wǎng)梳理國(guó)內(nèi)核藥研發(fā)管線后發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的國(guó)內(nèi)企業(yè)的核藥項(xiàng)目數(shù)量不多，并多為分子功能顯像的診斷用途，同時(shí)治療性核藥項(xiàng)目屈指可數(shù)。在國(guó)內(nèi)核藥研發(fā)管線中，所應(yīng)用醫(yī)用核素、靶向載體、所選擇適應(yīng)癥，多與國(guó)外獲批的核藥類似，同時(shí)我們也觀察到，隨著時(shí)間的進(jìn)展國(guó)內(nèi)核藥的創(chuàng)新程度正在逐漸增加。

在2024年5月初舉辦的第八屆VBEF未來(lái)醫(yī)療生態(tài)展會(huì)上，專注于提供核藥臨床研究服務(wù)的領(lǐng)先CRO公司夸克醫(yī)藥創(chuàng)始人苑大為表示，在全球范圍內(nèi)，新近進(jìn)入臨床前和臨床I期、II期的核藥項(xiàng)目，遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于臨床III期研究階段的項(xiàng)目。目前隨著眾多的企業(yè)入局，核藥開(kāi)發(fā)的熱潮已經(jīng)來(lái)臨，大量的對(duì)于新型核素、新型靶點(diǎn)、新型載體/配體、新的診斷應(yīng)用、新的治療應(yīng)用的研究，也預(yù)示著突破性的核藥研究成果將接踵而至。

“在隨后的數(shù)年內(nèi)，我們將看到國(guó)內(nèi)企業(yè)逐步建立起具有較高創(chuàng)新特征的核藥研發(fā)管線?！痹反鬄橹赋?，相對(duì)于非核藥類項(xiàng)目而言，核藥具有所見(jiàn)即所治的特點(diǎn)，可通過(guò)開(kāi)展微劑量IIT等研究和可能的真實(shí)世界應(yīng)用數(shù)據(jù)，對(duì)其成藥性進(jìn)行早期評(píng)估，因此進(jìn)入注冊(cè)性臨床研究階段的核藥項(xiàng)目大都具有較高的成藥性，對(duì)進(jìn)入后期臨床階段的核藥項(xiàng)目，最終獲準(zhǔn)注冊(cè)可能性也比較高“基本可以達(dá)到70%以上”。

此外，國(guó)內(nèi)核藥行業(yè)將相對(duì)成熟的管線推向臨床應(yīng)用的節(jié)奏，并不算快。

現(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)外的核藥治療條件，差距仍然很大。眼下最熱門(mén)的靶向核藥，還沒(méi)有在國(guó)內(nèi)完成商業(yè)化。要知道，在國(guó)內(nèi)醫(yī)療水平快速提升的近年間，雙抗、ADC、細(xì)胞治療等其他類型藥物實(shí)現(xiàn)同步的創(chuàng)新，甚至超越，成為重要的拉動(dòng)力量。對(duì)于大多數(shù)國(guó)內(nèi)患者而言，首次接觸核藥，是遠(yuǎn)大醫(yī)藥引進(jìn)的釔[90Y]微球注射液，于2022年在中國(guó)獲批，用于治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，此外，紐瑞特醫(yī)療自主研發(fā)的釔[90Y]炭微球注射液已經(jīng)國(guó)內(nèi)開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)，用于治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌。不過(guò)，在海外，釔[90Y]的臨床商業(yè)化應(yīng)用，已經(jīng)超過(guò)20年。

有一個(gè)很有意思的現(xiàn)象，盡管在談及核藥產(chǎn)業(yè)化門(mén)檻時(shí)，國(guó)內(nèi)醫(yī)用同位素產(chǎn)能不足，一直被作為頭號(hào)限制性因素，但有核藥從業(yè)者曾表示，客觀來(lái)說(shuō)，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)的醫(yī)藥同位素供給能力，是足夠滿足核藥的臨床應(yīng)用和開(kāi)發(fā)需求的。這反應(yīng)了一個(gè)很尷尬的事實(shí)，即國(guó)內(nèi)治療性核藥開(kāi)發(fā)，還處于相當(dāng)早期。另?yè)?jù)據(jù)動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，海外有超7000條核藥管線進(jìn)入臨床試驗(yàn)，而國(guó)內(nèi)的相應(yīng)管線不到100條。      

國(guó)產(chǎn)核藥似乎陷入了一種困境，大量資金涌入進(jìn)來(lái)，卻拉不動(dòng)核藥在臨床端的應(yīng)用創(chuàng)新。而國(guó)內(nèi)核藥創(chuàng)新企業(yè)已經(jīng)成立少則3~5年，多則超過(guò)10年，理應(yīng)正值產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的沖刺階段。

與此同時(shí)，全球核藥市場(chǎng)已經(jīng)進(jìn)入白熱化競(jìng)爭(zhēng)階段，生態(tài)合作被大多數(shù)藥企作為優(yōu)勢(shì)策略。此前，諾華斥資60億美元收購(gòu)兩家做核藥的生物科技公司，建立并拓展了放射性配體療法平臺(tái)，獲得了兩款Lutathera、Pluvicto這兩款革命性核藥。此后，MNC與核藥創(chuàng)新企業(yè)的合作新聞層出。生態(tài)合作的背后，是各大藥企對(duì)核藥市場(chǎng)爭(zhēng)奪壓力的加劇，倒逼著行業(yè)形成了創(chuàng)新接力的模式，不同資源稟賦的藥企各施其職，來(lái)盡可能壓縮核藥開(kāi)發(fā)的試錯(cuò)時(shí)間。留給國(guó)內(nèi)創(chuàng)新核藥的時(shí)間，不多了。

孤獨(dú)的戰(zhàn)斗

國(guó)內(nèi)創(chuàng)新核藥管線不足的背后，核藥企業(yè)花了大量時(shí)間、精力，在開(kāi)發(fā)核藥之外。

首先是取得合法資質(zhì)，過(guò)程繁瑣。核醫(yī)學(xué)行業(yè)由于其原料特殊，國(guó)內(nèi)各方面監(jiān)管的復(fù)雜與嚴(yán)格程度要遠(yuǎn)高于普通藥品，企業(yè)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、銷售核藥，會(huì)面臨來(lái)自國(guó)家核安全局、公安部、衛(wèi)健委、海關(guān)總署、交通運(yùn)輸部、中國(guó)民用航空局、國(guó)家國(guó)防科工局等多個(gè)監(jiān)管部門(mén)的嚴(yán)格監(jiān)管，涉及放射性藥品及醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)、同位素、放射源及射線裝置使用、放射性物品的回收再利用及環(huán)境保護(hù)等各個(gè)環(huán)節(jié)，核藥創(chuàng)新企業(yè)有許多事務(wù)性工作需要完成。

此前，有核藥從業(yè)者對(duì)媒體表示，在創(chuàng)業(yè)的頭幾年，一直在做合規(guī)工作，從場(chǎng)地到原料、人員，每個(gè)環(huán)節(jié)都涉及資質(zhì)，“很多環(huán)節(jié)還沒(méi)有專業(yè)第三方提供外包服務(wù)，資質(zhì)幾乎全靠自己跑。”但總體而言，國(guó)內(nèi)對(duì)核藥監(jiān)管創(chuàng)新的腳步明顯加快，CDE組建了專門(mén)審評(píng)放射性藥物的團(tuán)隊(duì)，并逐步下放了放射性場(chǎng)所資質(zhì)審批權(quán)限，核藥的監(jiān)管環(huán)境持續(xù)優(yōu)化。

其次是產(chǎn)能建設(shè)。核藥最重要的原料醫(yī)用同位素，主要通過(guò)反應(yīng)堆或加速器輻照后，經(jīng)過(guò)一系列放化分離手段獲得。其中，反應(yīng)堆輻照是獲得醫(yī)用同位素最重要，在所有醫(yī)用同位素種類占比超過(guò)80%，常用的醫(yī)用同位素99Mo/99mTc、I-131、Sr-89、Lu-177、Y-90、C -14等，都通過(guò)反應(yīng)堆獲得。不過(guò)，由于多種原因，目前我國(guó)除少量I-131 和Lu-177 外，大部分反應(yīng)堆輻照獲得的醫(yī)用同位素都依賴于進(jìn)口，產(chǎn)業(yè)鏈穩(wěn)定性不高。

2021年6月發(fā)布的《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃（2021-2035年）》，推動(dòng)了我國(guó)醫(yī)用同位素自己自足供應(yīng)能力的提升、特別是秦山核電站、夾江堆、綿陽(yáng)堆堆產(chǎn)醫(yī)用同位素的建成，打破了核藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中醫(yī)用同位素制備和供應(yīng)環(huán)節(jié)的瓶頸。苑大為指出，作為核技術(shù)研究和應(yīng)用大國(guó)，隨著醫(yī)用同位素實(shí)現(xiàn)自主供給，國(guó)內(nèi)核藥產(chǎn)業(yè)（從醫(yī)用同位素制備、核藥制劑的藥學(xué)研究、臨床前和臨床研究，直至臨床診療實(shí)踐中的核藥應(yīng)用）已經(jīng)形成了完整的閉環(huán)。

在政策和產(chǎn)業(yè)需求的推動(dòng)下，一些核藥企業(yè)也在嘗試構(gòu)建內(nèi)生產(chǎn)能。不過(guò)，醫(yī)用同位素的制備涉及復(fù)雜的核技術(shù)，如放射性示蹤劑技術(shù)、放射性同位素分離、分析和測(cè)量技術(shù)等，要求企業(yè)在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有較多的經(jīng)驗(yàn)累積和合格的核技術(shù)專業(yè)人員，對(duì)核藥創(chuàng)新企業(yè)形成不小的挑戰(zhàn)。

除此之外，除醫(yī)用同位素的國(guó)產(chǎn)化制備和供應(yīng)外，國(guó)內(nèi)核藥企業(yè)也正在核藥產(chǎn)業(yè)的一些特殊環(huán)節(jié)（包括醫(yī)用同位素的運(yùn)輸、使用環(huán)節(jié)）構(gòu)建符合核藥特質(zhì)的生產(chǎn)和應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)。在核藥制備，配送、使用過(guò)程中，核藥在都在不間斷地進(jìn)行著物理衰變，因此“需要個(gè)精心設(shè)計(jì)核藥生產(chǎn)場(chǎng)地到醫(yī)院之間的網(wǎng)絡(luò)體系。苑大為表示，“如果我們把核藥的放射性同位素的生產(chǎn)制備設(shè)施（如反應(yīng)堆）比作母牛，區(qū)域性藥學(xué)研究制備實(shí)驗(yàn)室就相當(dāng)于奶站，將醫(yī)用同位素由母牛輸送到奶站，再由奶站制備為核藥輸送到醫(yī)療機(jī)構(gòu)，是核藥行業(yè)的特色，每個(gè)環(huán)節(jié)都要精準(zhǔn)把握?！?/p>

比如，目前臨床上應(yīng)用最廣泛的正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（Positron Emission Tomography），即PET技術(shù)，使用的醫(yī)用同位素為F-18，半衰期不到2小時(shí)，常規(guī)的生產(chǎn)、運(yùn)輸思路難以滿足PET技術(shù)的活性要求，通常要求回旋加速器在PET中心或緊鄰的位置。當(dāng)然，不同的醫(yī)用同位素，半衰期不同，但核藥的臨床醫(yī)用，離不開(kāi)專門(mén)的運(yùn)輸、流通網(wǎng)絡(luò)做配套。這就要求核藥企業(yè)在開(kāi)發(fā)管線的同時(shí)，布局相應(yīng)的核藥房。在當(dāng)前的產(chǎn)業(yè)生態(tài)下，核藥房往往只能自建。

從某種意義上講，核藥開(kāi)發(fā)者在孤獨(dú)地戰(zhàn)斗。但任何新藥的廣泛應(yīng)用，都建立在一定的生態(tài)系統(tǒng)之上，只有產(chǎn)業(yè)鏈的各個(gè)環(huán)節(jié)可以形成合力，才能實(shí)現(xiàn)良性發(fā)展、高效循環(huán)。對(duì)于核藥而言，尤其如此。

在核藥的百億美元敘事和現(xiàn)實(shí)之間，隔著一個(gè)不太成熟的產(chǎn)業(yè)生態(tài)。從資質(zhì)監(jiān)管、原料生產(chǎn)到臨床應(yīng)用，制約核藥發(fā)揮價(jià)值的，早已不是核藥本身。

轉(zhuǎn)載來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng) 作者：王世薇