當(dāng)?shù)貢r間2024年3月8日，跨國藥企禮來（LLY.US）發(fā)布公告稱，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）計劃召開外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會會議，討論其阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）新藥Donanemab的3期臨床試驗數(shù)據(jù)，具體時間尚未確定。因此，F(xiàn)DA對Donanemab的上市批準將推遲到2024年第一季度之后。

業(yè)內(nèi)對此頗感意外。許多專家此前認為，Donanemab可以相對容易地獲得批準。

在Donanemab之前，日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）聯(lián)合開發(fā)的Leqembi（通用名：Lecanemab）已于當(dāng)?shù)貢r間2023年7月6日獲FDA完全批準上市，成為20年來首款獲得FDA完全批準的阿爾茲海默病新藥，打通了長期被認為是研發(fā)“黑洞”的阿爾茲海默病新藥上市流程。

Leqembi的關(guān)鍵3期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，治療18個月后，患者的認知和記憶功能下降的速度減慢了27%。而禮來Donanemab的關(guān)鍵3期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，其在18個月內(nèi)將早期阿爾茲海默病患者的認知和記憶功能下降速度減緩了35%。簡單比較兩項試驗數(shù)據(jù)，Donanemab的效果似乎更勝一籌。

2024年2月，F(xiàn)DA局長羅伯·卡利夫（Rob Califf）在一場演講中暗示Donanemab符合該機構(gòu)的全面批準標準。

然而，F(xiàn)DA第二次延遲批準了Donanemab的上市申請。禮來最初預(yù)計該藥物會在2023年底獲批，但在2023年11月，禮來宣布FDA要求更多時間審查數(shù)據(jù)，將批準決定推遲到2024年第一季度。

咨詢委員會會議并不罕見，但通常被安排在藥物審查過程的早期階段。禮來神經(jīng)科學(xué)總裁Anne White在公告中說：“我們相信Donanemab的潛力可以為早期癥狀性阿爾茲海默病患者提供非常有意義的益處。得知FDA在審查過程的這個階段召集咨詢委員會是出乎意料的，但我們期待有機會進一步展示TRAILBLAZER-ALZ 2的結(jié)果，并將Donanemab的強大療效置于安全性背景下。我們將與FDA和社群的利益相關(guān)者合作，進行演示并回答所有問題?！?/p>

從市場來看，Donanemab的延遲獲批直接對衛(wèi)材和渤健有利。Leqembi獲批上市后，銷售起步緩慢，2023年第三季度銷售額僅200萬美元。

渤健解釋稱，Leqembi有一整套治療流程，比如：PET診斷、MRI監(jiān)控、輸液等，需要相應(yīng)的配套設(shè)施和治療網(wǎng)絡(luò)，這些在Leqembi上市之前并沒有現(xiàn)成的，需要花時間搭建。

華爾街著名投資銀行Leerink分析師David Risinger在3月13日的一份報告中寫道：Donanemab延遲獲批的主要風(fēng)險是“可能會對禮來的下一個阿爾茲海默病藥物產(chǎn)生影響”。

FDA主要關(guān)心安全性

據(jù)禮來公告，此次延遲批準是基于FDA希望進一步了解與評估Donanemab的安全性和有效性，包括Donanemab治療患者的安全性結(jié)果，以及其3期臨床試驗的獨特設(shè)計，該試驗采取持續(xù)時間有限的給藥方案，根據(jù)淀粉樣蛋白斑塊的評估完成治療，并根據(jù)Tau蛋白水平納入受試者。

阿爾茲海默病俗稱“老年癡呆”，是一種起病隱匿的神經(jīng)退行性疾病，患者通常會出現(xiàn)記憶力衰退、學(xué)習(xí)能力減弱、情緒調(diào)節(jié)障礙、運動能力喪失等癥狀，目前影響全球約5000萬人。

全球阿爾茲海默病新藥研發(fā)的努力大多以失敗告終，很大程度上是因為致病機制不明。阿爾茲海默病藥物研發(fā)大多基于假說進行，較為主流的是淀粉樣蛋白假說和Tau蛋白異常磷酸化假說。

淀粉樣蛋白假說是研究熱點。β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積是阿爾茲海默病患者的典型病理特征，該物質(zhì)在正常人的大腦內(nèi)可以被清除掉。淀粉樣蛋白假說認為，在人腦老化的過程中，某些原因?qū)е翧β分解障礙，變?yōu)椴蝗苄缘矸蹣永w絲，形成彌漫性斑塊狀，在腦內(nèi)過度沉積導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡，進而導(dǎo)致認知功能受損。

Tau蛋白異常磷酸化假說認為，阿爾茲海默病患者腦中Tau蛋白高度磷酸化，由可溶轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢扇艿耐瑫r高度聚集，導(dǎo)致其喪失正常的功能，而且會引起神經(jīng)纖維纏結(jié)，與AD患者病程中認知功能缺失密切相關(guān)。因此，神經(jīng)纖維纏結(jié)也被認為是阿爾茲海默病的病理標志物。

據(jù)生物醫(yī)藥行業(yè)媒體Endpoints News報道，禮來發(fā)言人稱，F(xiàn)DA的許多問題都集中在安全性上。雖然Donanemab和Leqembi的關(guān)鍵臨床試驗納入的患者都處于認知障礙或癡呆的早期階段，但接受Donanemab治療的患者類型可能與接受Leqembi治療的患者類型存在重要差異。具體表現(xiàn)為，禮來試驗中的患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的數(shù)量更高，表明他們的疾病可能更為嚴重。

Donanemab的3期臨床試驗共納入1736名早期阿爾茲海默病的參與者，主要安全性風(fēng)險是淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA），發(fā)生率為36.8%，且3名患者因嚴重ARIA而死亡。

ARIA表現(xiàn)為腦腫脹/積液（ARIA-E）和腦出血（ARIA-H），患者有時會感到頭痛，但通常是無癥狀的，只能通過核磁共振成像（MRI）診斷。

Leqembi的3期臨床研究共納入1795例AD源性輕度認知障礙或輕度AD受試者，出現(xiàn)ARIA的比例為29.9%。治療組有6例死亡，但沒有與Leqembi或ARIA相關(guān)的死亡案例。盡管如此，F(xiàn)DA仍要求Leqembi在商品標簽上添加“黑框警告”，提示ARIA風(fēng)險。

對臨床試驗設(shè)計的疑問

Endpoints報道稱，F(xiàn)DA咨詢委員會會議上的一個大問題可能是：兩種治療方法的安全性差異是由藥物本身還是臨床試驗設(shè)計差異導(dǎo)致的。Donanemab直接靶向淀粉樣斑塊，而Leqembi靶向被稱為低聚物和原纖維的較小淀粉樣蛋白團塊。此外，禮來試驗的參與者淀粉樣蛋白水平較高，認知障礙測試得分略差。

禮來顧問、兼退伍軍人事務(wù)波士頓醫(yī)療保健系統(tǒng)認知與行為神經(jīng)病學(xué)主任的安德魯·布德森（Andrew Budson）在接受Endpoints采訪時表示：“其中一些（安全性）差異可能只是由于參與者淀粉樣蛋白數(shù)量不同，如果大腦中有更多淀粉樣蛋白，患者可能會有更強烈的免疫反應(yīng)?！?/p>

在禮來的試驗中，一旦PET掃描顯示Donanemab已基本清除患者大腦中的淀粉樣斑塊，患者就可以停止使用每四周給藥一次的Donanemab，而使用Leqembi的患者需要每兩周一次持續(xù)給藥。

對患者來說，使用Donanemab可能具有更大的經(jīng)濟和臨床獲益。但問題在于，在現(xiàn)實世界中，患者不太可能像研究中那樣頻繁進行腦部掃描。對醫(yī)生來說，患者應(yīng)何時停止腦部掃描是一項挑戰(zhàn)。

Donanemab和Leqembi都通過清除大腦中的淀粉樣蛋白起效，但禮來還在研究中納入了Tau蛋白。有研究認為，淀粉樣蛋白積聚可能導(dǎo)致Tau蛋白纏結(jié)，但這一觀點也頗受爭議。

禮來發(fā)現(xiàn)，Donanemab在75歲以下、Tau蛋白水平低至中等水平的患者中效果更好，可減緩近50%的認知能力下降。而Tau水平高的患者獲益甚微，疾病減緩了大約20%。

FDA認為，禮來的研究證實了Tau蛋白較少的患者情況更好。但對Tau蛋白水平進行檢測比較困難，“Tau蛋白成像在美國尚未被廣泛使用，可能對藥物使用造成額外的負擔(dān)和限制?！泵绹柶澓Ｄ∷幬锇l(fā)現(xiàn)基金會（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官霍華德·菲利特（Howard Fillit）說。

Donanemab的延遲獲批或許也與FDA官員的態(tài)度有關(guān)。2021年，F(xiàn)DA在巨大的反對聲浪下批準渤健的阿爾茲海默病藥物Aduhelm上市，其中前FDA神經(jīng)病學(xué)辦公室主任比利·鄧恩（Billy Dunn）被指在Aduhelm獲得批準之前與渤健合作，提供助力。由于商業(yè)化失敗，渤健在2024年1月放棄了Aduhelm的所有權(quán)。

在比利·鄧恩離開后，F(xiàn)DA有可能對這類藥物采取更謹慎的態(tài)度?！耙苍SFDA只是想保持謹慎，或者FDA收到了新的安全性問題信息，對臨床試驗設(shè)計有擔(dān)憂，而這些擔(dān)憂在公開發(fā)表的數(shù)據(jù)中并不明顯?！泵绹疳t(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）醫(yī)學(xué)教授Aaron Kesselheim說，他在Aduhelm上市后辭去了FDA神經(jīng)病學(xué)藥物咨詢委員會成員職務(wù)。

延遲上市批準并不意味著Donanemab折戟?！癋DA很可能會批準它，我不覺得有人認為它不起作用?！辈嫉律f。

延遲批準消息披露以來，禮來的股價有小幅度下跌。禮來在公告中稱，F(xiàn)DA推遲批準Donanemab上市的決定不會改變禮來2024年的財務(wù)導(dǎo)向。

轉(zhuǎn)載來源：澎湃新聞 作者：曹年潤