2024年3月8日，美國制藥公司Amylyx（AMLX.US）宣布其開發(fā)的用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS，俗稱“漸凍癥”）的藥物Relyvrio在一項(xiàng)全球性的3期臨床試驗(yàn)中未達(dá)到預(yù)期的治療效果。這意味著這一已經(jīng)上市兩年的藥物可能面臨下架。

ALS是一種罕見的神經(jīng)退行性疾病，每一萬個(gè)人中只有6-9人罹患此病，著名天體物理學(xué)家霍金、京東前副總裁蔡磊都是ALS患者。在罹患該病之后，大腦、腦干和脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞會(huì)受到損害，使得肌肉逐漸無力乃至癱瘓，導(dǎo)致說話、吞咽、呼吸等功能減退，最終因?yàn)楦腥净蚝粑ソ叨劳觥?/p>

Relyviro曾被認(rèn)為能夠改善細(xì)胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的健康狀態(tài)，從而延緩神經(jīng)細(xì)胞的死亡。據(jù)悉，該藥物的研發(fā)代號(hào)為AMX0035，是兩種藥物苯丁酸鈉（Sodium Phenylbutrate）和牛磺酸二醇（Taurursodiol）的復(fù)方制劑。

在僅有2期臨床試驗(yàn)結(jié)果的情況下，2022年6月，AMX0035獲加拿大衛(wèi)生部有條件批準(zhǔn)上市，商品名為Albrioza。同年9月，該藥物作為罕見病“孤兒藥”被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）特批上市，商品名為Relyvrio。

Amylyx公司的官方聲明中顯示，本次名為“PHOENIX”的大型試驗(yàn)共招募了664名患有ALS的成年人，參與者被按照3:2的比例隨機(jī)分配Relyvrio或安慰劑。在48周時(shí)，這兩組患者在漸凍癥身體評(píng)分量表ALSFRS-R中的得分并沒有顯著區(qū)別。

“我們對(duì)PHOENIX的結(jié)果感到驚訝和失望。目前我們的主要任務(wù)是與ALS患者和醫(yī)生分享信息，這是我們承諾的一部分。在接下來的八周內(nèi)，我們的團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)和ALS社區(qū)接觸，討論來自PHOENIX的結(jié)果?！盇mylyx公司的聯(lián)合CEO賈斯汀·克利（Justin Klee）與約書亞·科恩（Joshua Cohen）在官方聲明中表示。

該聲明指出，Amylyx公司還將繼續(xù)為患者提供Relyvrio和Albrioza，但相關(guān)推廣活動(dòng)將會(huì)停止，且后續(xù)可能將該藥從市場(chǎng)上撤回。Amylyx公司也在另外的臨床試驗(yàn)中繼續(xù)探索AMX0035對(duì)其它罕見適應(yīng)癥的療效，包括Wolfram綜合征（WS）以及進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）。

據(jù)悉，使用Relyvrio的費(fèi)用高達(dá)每年16.3萬美元（約合117萬元人民幣）。在2023年，該藥物為Amylyx帶來了3.81億美元（約合27億元人民幣）的銷售額和4900萬美元（約合3.5億元人民幣）的利潤。

“冰桶挑戰(zhàn)”助產(chǎn)新藥，備受爭(zhēng)議仍獲批

新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、投入大，而罕見病藥物更是因?yàn)槭袌?chǎng)有限而少有企業(yè)問津。目前獲得美國FDA批準(zhǔn)的ALS藥物僅有四款，包括1995年獲批的利魯唑（商品名Rilutek、Exservan、Tiglutik）、2017年的依達(dá)拉奉（商品名Radicava）、2022年的Relyviro，以及2023年剛剛獲批的Tofersen。

根據(jù)相關(guān)報(bào)道，在Relyviro之前的兩款藥物，利魯唑和依達(dá)拉奉僅能少量延緩ALS的進(jìn)展。作為史上第三款獲批的漸凍癥治療藥物，Relyviro曾被寄予厚望，其上市受到美國全國性非營利組織ALS協(xié)會(huì)（The ALS Association）的大力支持。

Relyviro的誕生部分受益于一場(chǎng)成功的公益營銷。2014年，呼吁關(guān)注漸凍癥的“冰桶挑戰(zhàn)”在社交網(wǎng)絡(luò)中流行起來，挑戰(zhàn)者們拍攝自己淋冰水的視頻，并點(diǎn)名他人接受挑戰(zhàn)，或是捐錢給漸凍癥病人和機(jī)構(gòu)。

隨著微軟公司創(chuàng)始人比爾·蓋茨（Bill Gates）等名人的相繼參與，漸凍癥不僅獲得公眾知名度，相關(guān)機(jī)構(gòu)也獲得大量捐助。美國ALS通過該活動(dòng)籌集到超過1.15億美元的資金，并將其中的220萬美元于2016年陸續(xù)交付給AMX0035的研發(fā)公司Amylyx，以及負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的相關(guān)機(jī)構(gòu)，以促進(jìn)該藥上市。

在ALS協(xié)會(huì)等機(jī)構(gòu)的支持下，Amylyx公司為AMX0035成功開展了名為“CENTAUR”的多中心2期臨床試驗(yàn)。根據(jù)Amylyx的官方資料，該試驗(yàn)共有137名患者參與，包括為期6個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照階段和之后的長(zhǎng)期隨訪階段。

在該試驗(yàn)中，安慰劑組患者平均每個(gè)月ALSFRS-R量表分?jǐn)?shù)（分?jǐn)?shù)越低，漸凍癥越嚴(yán)重）下降1.66分，而用藥組下降1.24分。雖然該藥在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上顯示出一定療效，然而出于對(duì)樣本數(shù)量和研究方法的質(zhì)疑，美國FDA的專家組對(duì)是否批準(zhǔn)其上市產(chǎn)生分歧。

出于對(duì)新藥的渴望，美國ALS協(xié)會(huì)在這一過程中對(duì)FDA進(jìn)行大力游說，使后者在壓力下做出讓步，放寬了對(duì)療效和試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的要求，讓Relyviro成功上市銷售。從2020年9月開始，ALS協(xié)會(huì)向FDA遞交了50000個(gè)請(qǐng)?jiān)负灻?，并?shù)次組織患者與FDA官員對(duì)話。

“我們感謝上百萬個(gè)（冰桶挑戰(zhàn)的）參與者和捐助者，使我們能夠?qū)MX0035這樣具有潛力的藥物進(jìn)行投資，得以立竿見影地幫助ALS患者?！痹贏MX0035上市后，美國ALS協(xié)會(huì)CEO卡拉尼特·巴拉斯（Calaneet Balas）在一份官方聲明中說：“AMX0035的獲批是整個(gè)ALS社區(qū)的勝利?！?/p>

罕見病藥困境：患者意愿、療效和市場(chǎng)的悖論

Relyviro在3期臨床試驗(yàn)中的失敗讓很多患者的希望破滅，然而對(duì)整個(gè)ALS群體來說，他們能做的仍然是抓住每一次機(jī)會(huì)，盼望和推動(dòng)新的藥物出現(xiàn)。對(duì)于罕見病來說，“有沒有藥”是最關(guān)鍵的問題。

3月8日，美國ALS協(xié)會(huì)就此事發(fā)布聲明，其沒有表態(tài)Relyvrio是否應(yīng)該撤回，但贊揚(yáng)了Amylyx的工作以及FDA在批準(zhǔn)藥物時(shí)的冒險(xiǎn)精神。該組織指出，目前有50多種潛在的ALS治療方法正在臨床開發(fā)中，患者應(yīng)當(dāng)抱有希望。

“我們比以往任何時(shí)候都更加致力于確保安全有效的療法盡快獲得相關(guān)部門批準(zhǔn)，并提供給ALS患者。”該協(xié)會(huì)在聲明中表示。

從科學(xué)角度來說，要證明一款藥物的療效和安全性是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，要花費(fèi)數(shù)年甚至數(shù)十年的時(shí)間來觀察和驗(yàn)證。然而對(duì)于時(shí)刻有生命危險(xiǎn)且無藥可尋的罕見病患者來說，這太過漫長(zhǎng)。很多國家于是推出罕見病藥的相關(guān)政策，放寬臨床試驗(yàn)方面的限制，這可能會(huì)導(dǎo)致藥效存疑的藥物進(jìn)入市場(chǎng)。

對(duì)于罕見病患者的迫切需求與藥品療效的科學(xué)驗(yàn)證之間可能存在的矛盾，醫(yī)療界存在不同的看法。

“FDA應(yīng)該更多聽取專家的意見，有很多很好的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析表明這種藥（Relyvrio）不應(yīng)該上市。”美國約翰霍普金斯大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health）教授、前FDA專家委員會(huì)成員卡萊布·亞歷山大（Caleb Alexander）在接受媒體采訪時(shí)表示。

美國公共利益醫(yī)療中心（the Center for Medicine in the Public Interest）主席皮特·皮茲（Peter Pitts）則表示：“我不認(rèn)為FDA應(yīng)該因?yàn)檫@個(gè)事件而變得更謹(jǐn)慎?！彼J(rèn)為應(yīng)當(dāng)讓藥品盡快進(jìn)入市場(chǎng)，然后通過其在市場(chǎng)上的數(shù)據(jù)繼續(xù)進(jìn)行論證。

罕見病藥的另一個(gè)困境在于市場(chǎng)。一方面，由于市場(chǎng)太小，為了保證盈利，罕見病藥的定價(jià)往往很高，這又限制了藥品的銷售，最終影響醫(yī)藥公司開發(fā)罕見病藥的意愿。另一方面，一些國家如美國對(duì)罕見病藥的研發(fā)有很好的政策和社會(huì)支持，導(dǎo)致開發(fā)罕見病藥反而能因?yàn)樵囼?yàn)成本小、周期短、獲批率高而快速上市獲利，但其高昂售價(jià)和存疑的療效可能對(duì)患者利益造成損害。此次事件中的Relyviro屬于后者。

1983年和2002年美國相繼出臺(tái)《孤兒藥法案》（Orphan Drug Act）和《罕見病法案》（Rare Diseases Act），為企業(yè)提供臨床研究階段的稅收抵免、免除新藥上市的約230萬美元的申請(qǐng)費(fèi)用，并提供早期的研發(fā)資助和與FDA的溝通渠道，并批準(zhǔn)上市后藥品享有7年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。

根據(jù)商業(yè)數(shù)據(jù)提供商湯森路透（Thomson Reuters）于2012年發(fā)布的一份報(bào)告，美國罕見病藥年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到25.8%，2012年的銷售金額達(dá)到6.37億美元，與非罕見病藥的6.38億美元相當(dāng)。

中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)（PhiRDA）在2022年的一份報(bào)告中指出，隨著醫(yī)保談判、帶量采購等醫(yī)?？刭M(fèi)政策的壓力不斷增大，創(chuàng)新藥企紛紛通過加速出海來化解，向美國FDA爭(zhēng)取罕見病藥資格認(rèn)定也成為熱門。據(jù)悉，從2014年到2020年，中國藥企共拿下66個(gè)美國FDA罕見病藥資格認(rèn)定，其中，2020年一年就拿下37個(gè)。

對(duì)于此次Relyviro事件，尚未有機(jī)構(gòu)提出任何對(duì)購買該藥的消費(fèi)者的補(bǔ)償辦法?！拔覀兏兄xALS社區(qū)以及試驗(yàn)參與者、研究者和研究地點(diǎn)團(tuán)隊(duì)的奉獻(xiàn)。通過從PHOENIX中收集到的664名參與者的數(shù)據(jù)，我們確信將會(huì)有重要的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，將有助于指導(dǎo)未來的ALS研究。”Amylyx公司在聲明的最后說道。

轉(zhuǎn)載來源：澎湃新聞 作者：季敬杰