經(jīng)濟觀察報 記者 黃一帆 上海報道 隨著云頂新耀、德琪醫(yī)藥等新興Biotech公司陸續(xù)上市，中國創(chuàng)新藥企License-in模式成為輿論關(guān)注焦點。事實上，該模式自誕生來似乎就從未遠(yuǎn)離爭議。時至今日，License-in模式的影響范圍還在持續(xù)擴大。

兩個月前，阿諾醫(yī)藥正式向港交所遞交招股書，籌備上市。9月24日，據(jù)知情人士透露，公司已在接受港交所問詢，大概率不久將參與港交所聆訊。記者撥打阿諾醫(yī)藥官網(wǎng)所留公共關(guān)系電話詢問，但電話無人接聽。

據(jù)了解，阿諾醫(yī)藥是一家 2016年轉(zhuǎn)型走向創(chuàng)新藥研發(fā)的 Biotech 公司。官網(wǎng)顯示，該公司旨在開發(fā) “全球新” 創(chuàng)新型腫瘤免疫藥物，讓腫瘤變成慢性病并最終治愈。

不過，從報表來看，阿諾醫(yī)藥目前并無產(chǎn)品獲批進(jìn)行商業(yè)銷售且并未自產(chǎn)品銷售產(chǎn)生任何收益。于往績記錄期間，公司并無盈利且產(chǎn)生經(jīng)營虧損。

值得注意的是，公司業(yè)績在很大程度上依賴臨床前及臨床候選藥物的成功。

然而阿諾醫(yī)藥最被看好，也是公司管線中在臨床階段上進(jìn)展最快的候選藥物AN2025(Buparlisib)，其前景卻令人擔(dān)憂。

一位接近阿諾醫(yī)藥方面人士告訴記者，“早在2019年，AN2025就已準(zhǔn)備開始做3期臨床，因為當(dāng)時沒有融到錢，國外做3期臨床又耗資巨大，所以遲遲沒有開展。實際創(chuàng)新藥的開發(fā)，時間代表價值，進(jìn)度就是生命線，AN2025實際耽誤了一年多的時間。”

9月24日，有投資者向經(jīng)濟觀察報記者爆料，對方稱，阿諾醫(yī)藥在過往融資及運營中存在嚴(yán)重不合規(guī)行為，并即將向香港聯(lián)交所舉報。

記者撥打阿諾醫(yī)藥董事長兼CEO路楊手機并短信發(fā)送采訪提綱，但截至發(fā)稿對方并未回復(fù)。

重點產(chǎn)品臨床面臨高毒性難題

阿諾醫(yī)藥在香港首次提交的招股說明書中，提及其有4個管線處于臨床階段，包括AN2025（Buparlisib，3期）、AN0025（E7046，2期）、AN1004（Pelareorep，橋接試驗）、AN4005（1a期）。

其中，除了AN4005（PD-L1小分子抑制劑）為阿諾醫(yī)藥自主開發(fā)外，其余處于臨床研究后期的管線均為license-in。

在招股書中，阿諾醫(yī)藥稱“重點產(chǎn)品AN2025(Buparlisib)是管線中在臨床階段上進(jìn)展最快的候選藥物，為一款處于全球注冊性試驗階段的泛PI3K抑制劑。”

阿諾醫(yī)藥董事長兼CEO路楊也對外宣稱，該產(chǎn)品是國際頂尖藥企歷經(jīng)多年研發(fā)臨床試驗的重磅新藥，藥物安全性可以有效管理，部分臨床療效已得到驗證，引進(jìn)后將成為公司的主導(dǎo)產(chǎn)品之一。Buparlisib (BKM120) (AN2025) 在治療多種癌癥以及與紫杉醇、PD-1 聯(lián)用等方面具有巨大潛力，市場前景十分廣闊。”

根據(jù)招股說明書，Buparlisib是阿諾醫(yī)藥于2018年從諾華Norvatis引進(jìn)的管線，阿諾醫(yī)藥獲取了全球權(quán)益。

據(jù)了解，Buparlisib是一種泛PI3K（pan-PI3K）抑制劑，對包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ的Ⅰ類PI3K亞型沒有較高的選擇性。PI3K-AKT-mTOR是細(xì)胞內(nèi)重要的經(jīng)典信號通路之一，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、運動、存活、代謝和血管生成過程中起著重要的作用，PI3K-AKT-mTOR通路的失調(diào)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，而Ⅰ類PI3K是與人類癌癥發(fā)生最相關(guān)的類型。

在針對PI3K進(jìn)行藥物開發(fā)的初期，各大藥企均以開發(fā)泛PI3K抑制劑為優(yōu)先目標(biāo)。雖然Ⅰ類PI3K的4個亞型在組織間的表達(dá)分布不同，且突變多集中于PI3Kα（PIK3CA），但由于結(jié)構(gòu)近似且下游通路也大體一致，為避免選擇性抑制單一亞型可能產(chǎn)生的代償性耐藥，開發(fā)泛PI3K抑制劑成為了首選方案。

隨著臨床研究的推進(jìn)，泛PI3K抑制劑的開發(fā)遇到了重大的挑戰(zhàn)。“原因在于PI3K相關(guān)通路不僅參與調(diào)控腫瘤微環(huán)境（TME）與腫瘤細(xì)胞活動，也在正常細(xì)胞的活動中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。”一位資深醫(yī)藥投資人士告訴記者，“選擇性差的泛PI3K抑制劑存在劑量依賴的毒副作用大、耐受性差等問題，并可能因此導(dǎo)致無法達(dá)到最佳用藥劑量影響藥效，從而使得泛PI3K抑制劑的應(yīng)用猶如飲鳩止渴。”

2017年底，《柳葉刀》雜志發(fā)表了關(guān)于PI3K抑制劑Buparlisib的研究Belle-3。結(jié)果顯示，PI3K抑制劑在mTOR抑制劑治療進(jìn)展患者中具有重要的臨床價值。但是，PI3K抑制劑 Buparlisib相關(guān)的高毒性成為臨床應(yīng)用面臨的一大難題。

早在2012年，各大跨國藥企的泛PI3K抑制劑均已推進(jìn)至研發(fā)后期，但除了Copanlisib于2017年獲批三線治療復(fù)發(fā)性FL以及仍處于臨床階段的Buparlisib外，多數(shù)跨國藥企在泛PI3K抑制劑上的布局均已折戟，目前多已轉(zhuǎn)向開發(fā)亞型特異性抑制劑以降低副作用。

阿諾醫(yī)藥能否變廢為寶

據(jù)了解，目前處于臨床研究階段的泛PI3K抑制劑主要為阿諾醫(yī)藥的Buparlisib和Roche的Pictilsib。

Pictilisib最早由Piramed Pharma授權(quán)給Genentech，在乳腺癌的2期臨床研究中均未達(dá)到主要終點，且聯(lián)合用藥組的不良事件發(fā)生率更高。

在其中一項針對經(jīng)mTOR抑制劑治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的HR+ HER2-乳腺癌患者開展的隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床研究（BELLE-3）中，Buparlisib+氟維司群組61%的患者出現(xiàn)了3級以上不良事件，安慰劑+氟維司群組為34%；Buparlisib+氟維司群組22%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，安慰劑+氟維司群組為16%?；诎踩缘目剂浚珺uparlisib+氟維司群聯(lián)合用藥的3期臨床研究不再開展。

其時，Norvatis同樣嘗試將Buparlisib與紫杉醇進(jìn)行聯(lián)合用藥治療晚期乳腺癌。在一項針對HER2-晚期乳腺癌患者開展的隨機、雙盲、安慰劑對照的2/3期臨床研究（BELLE-4）中，Burparlisib與紫杉醇聯(lián)用，主要終點PFS無明顯改善。而在安全性方面，實驗顯示，Buparlisib+紫杉醇組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為30.2%，安慰劑+紫杉醇組為20.90%。最終，3期臨床研究未被啟動。

在晚期乳腺癌的治療上，Buparlisib不只是與氟維司群聯(lián)用無太大效果，與紫杉醇聯(lián)用效果也可見一斑。

招股說明書中提及，在一項針對復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HNSCC患者開展的隨機、雙盲、安慰劑對照的2期臨床研究（BERIL-1）中，研究達(dá)到了PFS的主要終點，Buparlisib+紫杉醇與安慰劑+紫杉醇相比，mPFS存在改善（4.6個月 vs 3.5個月），HR為0.65（95% CI: 0.45-0.95，P=0.011）；但在招股說明書披露的3期臨床研究方案中，PFS被調(diào)整為次要終點。

招股說明書中同樣提及，Buparlisib+紫杉醇與安慰劑+紫杉醇相比，mOS存在改善（10.4個月 vs 6.5個月）。

但招股書沒有披露的是，mOS的單側(cè)P=0.041，在該臨床試驗的發(fā)表論文中披露了這一數(shù)字。作者在論文中稱，一般認(rèn)為大于0.025可能就喪失統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著性差異（單側(cè)α=2.5%）。

在安全性方面，Buparlisib+紫杉醇與安慰劑+紫杉醇相比，3級以上不良事件發(fā)生率分別為82%和72%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為57%和47%。

上述投資者告訴記者，“這個產(chǎn)品諾華做了很多適應(yīng)癥的二期臨床，最后停掉了，轉(zhuǎn)而繼續(xù)推進(jìn)了PI3Kα的抑制劑。Pan-PI3K毒副作用很難攻克。”

說明書中提及，阿諾醫(yī)藥針對復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HNSCC患者開展的隨機、開放標(biāo)簽、安慰劑對照的3期臨床研究（Buparlisib與紫杉醇聯(lián)用）正在招募中。其主要終點為OS，次要終點為PFS、ORR、DoR和HRQoL。今年4月，阿諾醫(yī)藥宣布 AN2025（Buparlisib）治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸癌的全球III期臨床完成首例患者給藥。

阿諾醫(yī)藥團隊能否將該產(chǎn)品變廢為寶，十分考驗其團隊能力。不過，值得注意的是，從簡歷來看，阿諾醫(yī)藥執(zhí)行董事路楊與楊東輝并未有過跨國藥企經(jīng)驗，亦缺乏藥物研發(fā)和上市經(jīng)驗。

路楊于2002年7月獲得廈門大學(xué)生物技術(shù)學(xué)士學(xué)位，并于2012年6月獲得中歐國際工商學(xué)院EMBA高級管理人員工商管理碩士學(xué)位。在創(chuàng)辦阿諾醫(yī)藥前身杭州阿諾生物醫(yī)藥科技有限公司前，剛從廈大畢業(yè)的路楊在深圳翰宇藥業(yè)工作了兩年。

與路楊年紀(jì)相仿的楊東輝在2002年剛?cè)〉萌A南師范大學(xué)有機化學(xué)碩士學(xué)位，同一時期楊東輝在深圳翰宇藥業(yè)的多肽中心純化部任職。其1999年6月獲得江西師范大學(xué)化學(xué)教育學(xué)士學(xué)位。

“一般作為技術(shù)含量極高的生物醫(yī)藥創(chuàng)新型公司，創(chuàng)始人都擁有深厚的背景，博士畢業(yè)，在國際大藥企做過研發(fā)是基本的標(biāo)配。很難想象，創(chuàng)始人如何能夠帶領(lǐng)一眾科學(xué)家去面向國際市場開發(fā)創(chuàng)新藥產(chǎn)品。”一位浙江私募機構(gòu)負(fù)責(zé)人告訴記者。

記者也將繼續(xù)關(guān)注阿諾醫(yī)藥產(chǎn)品的真實成色及公司的融資狀況。