＂最熱的時(shí)候，是經(jīng)銷商在拼資源。＂回想起剛剛平息的呼吸道多聯(lián)檢搶購熱潮，一位從業(yè)者仍然頗感興奮。對于整個(gè)行業(yè)而言，井噴的臨床需求、呼吸道多聯(lián)檢的突然爆火，超出了所有人的預(yù)期。一些企業(yè)正巧押中彼時(shí)最流行的甲流病毒、乙流病毒和肺炎支原體這三大病原體，加足馬力連夜生產(chǎn)，也接不完從全國各地驟然飛來的訂單。

實(shí)際上，自2023年10月以來，國內(nèi)流感、肺炎支原體感染活動(dòng)逐步增強(qiáng)，加上新冠病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等多種呼吸道病原體交織，短期內(nèi)激發(fā)了大量的院內(nèi)檢測需求。數(shù)據(jù)顯示，2023年，國內(nèi)知名呼吸道抗原檢測企業(yè)英諾特實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入4.78億元，同比增長7.03%，但其中，呼吸道系列（非新冠產(chǎn)品）實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入4.05億元，同比增長246.17%；另一家分子檢測龍頭企業(yè)圣湘生物同期實(shí)現(xiàn)總營收10.07億元，其中，呼吸道類產(chǎn)品營業(yè)收入超4億元，同比增長達(dá)680%，旗下的多聯(lián)檢產(chǎn)品銷售尤其火熱。

當(dāng)然，在這一波熱潮中，更多企業(yè)只能黯然嘆息。隨之而來的是，呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品開發(fā)和推廣的明顯加溫。新的開發(fā)者不斷跨界而來，原本略顯冷清的呼吸道病原檢測賽道瞬間擁擠。2024年以來，9款新的呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品獲批上市。同時(shí)，多聯(lián)檢產(chǎn)品本身迅速迭代，越來越多呼吸道病原體被納入檢測組合，從三聯(lián)檢到六聯(lián)檢，在研產(chǎn)品基本從十五聯(lián)檢起步。這期間，時(shí)有與呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品注冊相關(guān)新聞爆出，成為行業(yè)熱點(diǎn)話題?；蛘吲R床數(shù)據(jù)被質(zhì)疑，或者產(chǎn)品申請被退回，競品團(tuán)隊(duì)的任何一個(gè)消息，都牽動(dòng)著呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品開發(fā)者緊繃的神經(jīng)。

這個(gè)春夏之交，每個(gè)人都在拼盡全力拿到入場券，去參與數(shù)月后即將到來的抗呼吸道感染的新激戰(zhàn)。

看得見的藍(lán)海

“客觀講，呼吸道多聯(lián)檢市場的競爭已經(jīng)相當(dāng)激烈，但我們看好的是呼吸道多聯(lián)檢的確定性?！狈铰陨飫?chuàng)始人李航表示，隨著國內(nèi)呼吸道感染疾病的分級診療體系逐步建立，呼吸道多聯(lián)檢承擔(dān)的篩查功能正在釋放巨大的臨床需求。

同時(shí)，相比更高維度的分子診斷技術(shù)，呼吸道多聯(lián)檢基于PCR或者膠體金技術(shù)即可完成，無論產(chǎn)品合規(guī)、渠道資源還是臨床實(shí)踐，都十分成熟，極大縮短了商業(yè)化周期。更重要的是，在感染疾病精準(zhǔn)診療被推進(jìn)到落地性更強(qiáng)的深水區(qū)、市場競爭大局未定的當(dāng)下，這個(gè)增長頗具增長潛力的呼吸道病原診斷，給每個(gè)闖入者都提供了足夠大的想象空間。

作為國內(nèi)參與人數(shù)最多、發(fā)生頻次最高的臨床實(shí)踐，呼吸道感染的診療流程已經(jīng)走向不得不變得邊緣。

一方面，傳統(tǒng)的呼吸道診療方案缺陷頗多，已經(jīng)難以為繼。以往，經(jīng)驗(yàn)治療的邏輯主導(dǎo)著呼吸道感染的診治，國內(nèi)呼吸道病原診斷在臨床應(yīng)用的局面沒有打開，部分患者沒有經(jīng)過病原學(xué)檢測，在未確定呼吸道病原體的情況下，就開始用藥。在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)處理簡單感染的場景中，尤其如此。由此帶來的抗生素濫用，甚至病情貽誤，臨床風(fēng)險(xiǎn)高，也常常被詬病。

人們需要用更科學(xué)的方式，去應(yīng)對每年都繞不開的呼吸道感染。

通常所稱的呼吸道疾病，可進(jìn)一步分為上呼吸道感染和下呼吸道感染。其中，上呼吸道感染主要累及鼻腔、咽喉部等，常常引發(fā)鼻炎、鼻竇炎、咽炎等疾病。上呼吸道感染大多由病毒感染造成，數(shù)據(jù)顯示，70%~80%的上呼吸道感染病原體為病毒，另外20%~30%病原體為細(xì)菌。下呼吸道感染多為喉以下的氣管、支氣管感染及肺部感染，涉及的疾病包括支氣管炎、肺炎、肺結(jié)核等。下呼吸道感染的病原體組成更為復(fù)雜，主要包括細(xì)菌、支原體、衣原體、病毒、真菌等。

呼吸道感染的主要類別及病原體  圖片來源：英諾特生物招股書

大多數(shù)呼吸道感染可能呈現(xiàn)相似的臨床癥狀，比如發(fā)燒、咳嗽、鼻塞等。換言之，相似的感冒類癥狀背后，可能是不同類型的呼吸道病原體感染。以流感樣病例為例，根據(jù)過往經(jīng)驗(yàn)，常見的呼吸道病原體包括流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、人鼻病毒、SARS-CoV-2病毒等病毒。此外，肺炎支原體、肺炎衣原體等病原體，也可能造成流感樣病例，并且以病毒為主的混合感染占比也不低。不同病原體感染，對應(yīng)的用藥方案是完全不同的。

但實(shí)踐中，應(yīng)對流感樣癥狀，人們首先會(huì)想到抗生素，臨床醫(yī)生也習(xí)慣于憑借經(jīng)驗(yàn)對患者進(jìn)行診斷治療，甚至直接采用抗病毒+抗生素的“大包圍”策略。一組關(guān)于流感質(zhì)控指標(biāo)的調(diào)研顯示，在7個(gè)區(qū)域30個(gè)省市，296家兒童醫(yī)院及婦幼保健院中，呼吸道合胞病毒、腺病毒、肺炎支原體檢測普及率不足45%，遠(yuǎn)低于新冠和甲乙流病毒檢測90%的開展率。不過，開展病原體診斷并不等于送檢。此前有研究數(shù)據(jù)表明，目前，我國流感樣病例的病原學(xué)送檢率仍不足15%，但流感樣病例的抗病毒治療比例為33.8%。從這個(gè)意義上講，而使用抗病毒藥物的患者并不代表都進(jìn)行病原學(xué)送檢，因?yàn)橛行┗颊邲]有送檢過病原學(xué)檢測就已經(jīng)用藥了。同時(shí)患者使用抗菌藥物前的病原學(xué)送檢率也低。

實(shí)際上，抗生素只對細(xì)菌、支原體感染有效，對僅由病毒造成的感染并沒有效果。對于支原體，只有特定的“大環(huán)內(nèi)酯類”抗生素才有療效。根據(jù)《中國抗生素健康素養(yǎng)與抗生素濫用的研究進(jìn)展》，使用抗生素會(huì)對腸道菌群造成巨大、長期的影響，而腸道內(nèi)的微生物系統(tǒng)又和我們的免疫系統(tǒng)緊密相聯(lián)。不過，針對呼吸道合胞病毒（RSV），目前還沒有獲批的特效抗病毒治療藥物。

另一方面，近年來，監(jiān)管層面一直在大力推進(jìn)呼吸道感染疾病的精準(zhǔn)治療，完成病原診斷再用藥，正在成為新的臨床趨勢。

2021年，國家衛(wèi)健委《關(guān)于印發(fā)“提高住院患者抗菌藥物治療前病原學(xué)送檢率”專項(xiàng)行動(dòng)指導(dǎo)意見的函》函中提出，接受抗菌藥物治療前的患者，病原學(xué)送檢率不低于50%，醫(yī)院感染患者，病原學(xué)送檢率不低于90%，接受兩個(gè)或以上重點(diǎn)藥物聯(lián)用患者，病原學(xué)送檢率應(yīng)達(dá)到100%。

2023年11月，國家衛(wèi)健委發(fā)布關(guān)于《感染性疾病等4個(gè)專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制指標(biāo)（2023年版）》的通知，第一項(xiàng)指標(biāo)規(guī)定了對抗流感病毒藥物使用前流感病原學(xué)診斷陽性率進(jìn)行質(zhì)量控制。2024年2月，國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布《2024年國家醫(yī)療質(zhì)量安全改進(jìn)目標(biāo)的通知》，在2024年各專業(yè)質(zhì)控工作改進(jìn)目標(biāo)中明確的提出了，提高抗流感病毒藥物使用前流感病原學(xué)診斷陽性率, 提高住院患者抗菌藥物治療前病原學(xué)送檢率。

在這樣的背景下，越來越多的醫(yī)療器械廠家已經(jīng)意識到呼吸道病原體檢測市場的潛力而紛紛入局。據(jù)頭豹研究院測算，2019-2023年，呼吸道疾病檢測行業(yè)市場規(guī)模由78.21億元增長至120.96億元；預(yù)計(jì)2024年-2028年，其市場規(guī)模將由148.69億元增長至404.81億元，年復(fù)合增長率高達(dá)28.45%。

總之，呼吸道多聯(lián)檢大有可為。

越做越大的產(chǎn)品

在國內(nèi)，呼吸道病原多聯(lián)檢并非新鮮事物。

早在2019年，賽沛 Xpert? 的Xpress Flu/RSV Assay 甲型 / 乙型流感及呼吸道合胞病毒核酸聯(lián)合檢測試劑盒（實(shí)時(shí)熒光 PCR 法）就進(jìn)入國內(nèi)市場。而在更早之前，成都博奧、武漢中幟、寧波海爾施等國內(nèi)IVD企業(yè)，則基于其他技術(shù)平臺開發(fā)了覆蓋更多呼吸道病原體的診斷試劑盒。

不過，這些診斷試劑并沒有在國內(nèi)打開市場。就在賽沛這款產(chǎn)品進(jìn)入國內(nèi)的2019年，以呼吸道檢測市場規(guī)模占IVD整體市場規(guī)模比例計(jì)算，國內(nèi)呼吸道檢測滲透率僅為1.81%，而全球平均水平則達(dá)到14.77%。

如今回頭看，賽沛呼吸道三聯(lián)檢更重要的價(jià)值，不在于培育市場認(rèn)知，而是驗(yàn)證技術(shù)路徑。但國產(chǎn)呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品又走上了一條截然不同的道路?！艾F(xiàn)階段，很多呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品的設(shè)計(jì)思路，是在賽沛三聯(lián)檢的基礎(chǔ)上做疊加，通常都會(huì)包含甲流病毒和乙流病毒，再從呼吸道合胞病毒、鼻病毒、副流感病毒等常見病原體中選擇增項(xiàng)。”李航向動(dòng)脈網(wǎng)介紹到，這樣做可以降低呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品的開發(fā)成本，減少注冊臨床試驗(yàn)的陽性樣本入組數(shù)量，“往往增量病原體是競爭要點(diǎn)，但事先很難確定哪種病原體會(huì)大流行，存在一定的運(yùn)氣成分?！?/p>

部分常見的呼吸道冰原多聯(lián)檢產(chǎn)品  數(shù)據(jù)來源：動(dòng)脈網(wǎng)根據(jù)公開數(shù)據(jù)整理

從某種意義上講，呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品的開發(fā)，正陷入IVD行業(yè)的思維慣性，即做大而全的產(chǎn)品體系，去爭奪市場份額。在這個(gè)策略共識之下，新的呼吸道病原多聯(lián)檢產(chǎn)品所包含的病原體組合不斷擴(kuò)大。2021年，在呼吸道三聯(lián)檢的基礎(chǔ)上，圣湘生物推出了五聯(lián)檢試劑盒，一次采樣，完成對甲流病毒、乙流病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒和新冠病毒的同步檢測。同年，卓誠惠生的呼吸道五聯(lián)檢試劑實(shí)際上包含對7種病原體亞型的檢測，而將病原檢測的顆粒度做到特定亞型，也成為后來呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品開發(fā)的主流思路。

似乎納入的病原體種類越多，試劑盒的市場競爭力就越強(qiáng)。2024年5月，愛科睿特生物的十項(xiàng)呼吸道病原體檢測試劑盒（熒光PCR法）獲批上市，將病原體組合的體量推到新高度，對常見非細(xì)菌性病原體覆蓋率高達(dá)95.4%。然而，次月，捷諾生物十六項(xiàng)呼吸道病原體核酸檢測試劑盒（熒光PCR法）被國家藥監(jiān)局不予注冊的消息，給這類狂奔的產(chǎn)品踩下剎車。實(shí)際上，超多重呼吸道病原體檢測產(chǎn)品注冊困難重重，在更早之前，一款15重呼吸道產(chǎn)品被不予注冊，另一款11重呼吸道產(chǎn)品主動(dòng)終止注冊。

本質(zhì)而言，超多重呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品注冊受阻不是壞事。因?yàn)榉N類產(chǎn)品的核心優(yōu)勢不在多，而應(yīng)該在精。

一方面，病原體增項(xiàng)的邊際效用遞減。就呼吸道病毒和細(xì)菌而言，即使是做15重的呼吸道檢測產(chǎn)品其病原譜覆蓋率也到達(dá)不了99%。同時(shí)，指標(biāo)越多其邊際效應(yīng)越明顯。比如，從三聯(lián)檢到五聯(lián)檢，覆蓋的病原譜可能從70%拓展到90%，而進(jìn)一步增加到十聯(lián)檢，病原譜也僅多覆蓋5.4%。

另一方面，超多重的病原增項(xiàng)，帶來產(chǎn)品注冊時(shí)間成本的指數(shù)級增長。通常，十聯(lián)檢及以上的呼吸道超多重產(chǎn)品，需要的臨床樣本收集、臨床試驗(yàn)、包容性時(shí)間相較于小/多聯(lián)檢而言更長。這是因?yàn)?，臨床樣本并非是收集到一定樣本總數(shù)量即可，如果病原體組合中包含非常見類別，就會(huì)對特定病原體的陽性例數(shù)有新的要求，極大的拉長了樣本收集和臨床時(shí)間。

回到文章開頭的觀點(diǎn)，企業(yè)做呼吸道多聯(lián)檢的目的，是拿到分享即將到來的新一波市場機(jī)會(huì)的入場券。這背后的邏輯，要回歸臨床感染疾病診療的最核心需求，即提高抗流感病毒藥物使用前流感病原學(xué)診斷陽性率, 和住院患者抗菌藥物治療前病原學(xué)送檢率。

極致的技術(shù)追求，是競爭的手段，而不是這種工具的底色。

呼吸道多聯(lián)檢還會(huì)火多久？

文章開頭分析呼吸道多聯(lián)檢市場驟然發(fā)力時(shí)，有一個(gè)重要的背景信息沒有提及，即2023年冬天到2024年早春，國內(nèi)呼吸道感染呈現(xiàn)出新的特點(diǎn)。甲流、乙流、呼吸道合胞病毒幾乎同時(shí)肆虐，人們反復(fù)出現(xiàn)流感癥狀，但可能每次感染的病毒都不一樣。于是，做呼吸道多聯(lián)檢顯得更有必要。

在這之前，人們更習(xí)慣于把針對特定病原的單檢產(chǎn)品用在成人世界，因?yàn)槊庖咂琳舷鄬∪某赡耆?，能夠抵抗大多?shù)病原體的侵襲，往往只有一種特別強(qiáng)的病原體，可以在短期內(nèi)普遍感染大量人群。

“多重交叉感染不太可能持續(xù)發(fā)生，可能明年就恢復(fù)以往的狀態(tài)了?！闭劶皩τ谖磥淼暮粑栏腥静×餍汹厔?，一些從業(yè)者的判斷并不樂觀。不過，更多的人帶著理性的樂觀態(tài)度，積極開發(fā)性能更強(qiáng)的呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品。

首先，從海外經(jīng)驗(yàn)看，管控政策優(yōu)化后的第二年，呼吸道感染仍然高發(fā)。在美國，2015年至2019年間，門診流感樣病例總數(shù)逐年攀升，執(zhí)行不同程度集中管控的2020年和2021年，這一數(shù)據(jù)相對減少。2021年下半年，美國各地基本復(fù)工復(fù)學(xué)，次年的門診流感養(yǎng)病例總數(shù)上報(bào)達(dá)到2019年的2倍，2023年的數(shù)據(jù)較上年略有下降，但仍顯著超出疫情前水平。

其次，在醫(yī)?？刭M(fèi)壓力之下，醫(yī)院有動(dòng)力通過更精準(zhǔn)的診斷，來進(jìn)行更有效的治療。李航向動(dòng)脈網(wǎng)透露，盡管超多重呼吸道病原檢測試劑盒在產(chǎn)品注冊端受阻，在臨床應(yīng)用種卻頗受歡迎，多家呼吸道分子檢測企業(yè)在小聯(lián)檢產(chǎn)品的基礎(chǔ)上，推出了包含20項(xiàng)，甚至40項(xiàng)病原體的檢測服務(wù)。在一個(gè)呼吸道多聯(lián)檢的行業(yè)群，從業(yè)者們也紛紛表示，現(xiàn)階段，臨床醫(yī)生甚至?xí)鲃?dòng)對多聯(lián)檢產(chǎn)品的供應(yīng)和迭代提出要求。

最后，據(jù)公開資料顯示，國內(nèi)的PCR實(shí)驗(yàn)室數(shù)量從疫情前的約2000家激增至峰值時(shí)的14000家，這些實(shí)驗(yàn)室被有效轉(zhuǎn)化為可持續(xù)發(fā)展的資源。而爭奪這超萬家分子實(shí)驗(yàn)室承接的新增臨床檢測需求，也成為呼吸道多聯(lián)檢企業(yè)主動(dòng)壓縮利潤空間，去提供更優(yōu)質(zhì)服務(wù)的重要?jiǎng)恿ΑＳ袕臉I(yè)者表示，除了呼吸道多聯(lián)檢，他所在的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)嘗試開發(fā)應(yīng)用于其他疾病大類的多聯(lián)檢產(chǎn)品，來提前布局國內(nèi)PCR實(shí)驗(yàn)室的臨床需求。

那么，數(shù)月后的呼吸道多聯(lián)檢市場是否會(huì)如期再度火爆？我們拭目以待。

轉(zhuǎn)載來源：動(dòng)脈網(wǎng) 作者：王世薇