隨著年齡的增長(zhǎng)，人們常常會(huì)發(fā)現(xiàn)肌肉功能開始不如以前。很多老年人會(huì)經(jīng)歷突然的摔倒，造成嚴(yán)重后果，甚至危及生命。有的老年人則保持著良好的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，有些甚至讓年輕人都自愧不如。近日，一項(xiàng)研究通過分析肌肉細(xì)胞的各種變化，為人們揭示了肌肉老化的奧秘。

這項(xiàng)研究于2024年4月22日發(fā)表于《自然》（Nature）雜志上，由來(lái)自中國(guó)杭州華大生命科學(xué)研究院、西班牙龐培法布拉大學(xué)（Pompeu Fabra University）、廣東藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、Altos labs、中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院等國(guó)內(nèi)外機(jī)構(gòu)的研究者們共同完成。

研究者們從西班牙和中國(guó)的31名參與者（17名男性和14名女性）中獲取了下肢肌肉活檢樣本，并將這些參與者分為成年組（15至46歲）和老年組（74至99歲），從而進(jìn)行對(duì)比。研究者們使用了多種指標(biāo)評(píng)估了肌肉功能，并進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）、單核RNA測(cè)序（snRNA-seq）和單核ATAC測(cè)序（snATAC-seq）。研究將這些信息分析整合，形成了迄今為止最完整的骨骼肌多模態(tài)單細(xì)胞圖譜。

該研究發(fā)現(xiàn)肌肉衰老過程中的多種細(xì)胞變化和調(diào)節(jié)機(jī)制。比如隨著年齡的增長(zhǎng)，具有爆發(fā)力的快速肌纖維會(huì)逐漸減少，更具耐力的慢速肌纖維則相對(duì)穩(wěn)定。雖然年紀(jì)大的人的肌肉中負(fù)責(zé)修復(fù)與增殖的肌肉干細(xì)胞明顯減少，但是也出現(xiàn)一些新的肌纖維，發(fā)揮著特殊的保護(hù)作用。

這樣的細(xì)胞圖譜是如何繪制的？我們的肌肉由哪些細(xì)胞組成？肌肉衰老的過程有什么特點(diǎn)？老年人該如何保持肌肉健康、提升運(yùn)動(dòng)能力？為了回答這些問題，近日，澎湃科技采訪了該研究的第一作者、杭州華大生命科學(xué)研究院副研究員賴毅維。

【對(duì)話】

國(guó)際合作共繪肌細(xì)胞圖譜

澎湃科技：該研究通過單細(xì)胞和單核測(cè)序技術(shù)繪制了人類骨骼肌的多模態(tài)細(xì)胞圖譜，能否簡(jiǎn)單介紹一下這種測(cè)序是如何操作的？大致是如何采集和分析樣本的？繪制圖譜用了多長(zhǎng)時(shí)間？“多模態(tài)”主要體現(xiàn)在哪些方面？

賴毅維（杭州華大生命科學(xué)研究院副研究員）：單細(xì)胞測(cè)序是一種用于研究單個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)和基因組信息的技術(shù)。以本次研究為例，我們基于華大自主研發(fā)的單細(xì)胞建庫(kù)和測(cè)序平臺(tái)，把從組織里面分離出來(lái)的單個(gè)細(xì)胞、單個(gè)細(xì)胞核，加入進(jìn)一種液滴生成裝置，從而把單個(gè)細(xì)胞（細(xì)胞核）包裹在單個(gè)液滴里面，形成一個(gè)油包水的結(jié)構(gòu)，每個(gè)細(xì)胞（細(xì)胞核）的信息都可以在這個(gè)液滴里面被捕獲，從而通過測(cè)序的方法檢測(cè)出來(lái)。

我們用了三四年時(shí)間完成這次的人類骨骼肌多模態(tài)細(xì)胞圖譜的繪制。所謂的多模態(tài)，主要指我們既拿到了轉(zhuǎn)錄組的信息，也拿到了基因組上的調(diào)控元件的信息。

澎湃科技：該研究由國(guó)際間各機(jī)構(gòu)共同合作完成。能否介紹一下這一合作的契機(jī)和過程？研究經(jīng)費(fèi)主要來(lái)自于哪里？

賴毅維：2019年，華大自主開發(fā)了一套單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)DNBelab C4，當(dāng)時(shí)我的導(dǎo)師Miguel A. Esteban研究員和華大的劉龍奇研究員邀請(qǐng)了非常多的國(guó)內(nèi)外學(xué)者一起探討該技術(shù)的應(yīng)用，這其中就包括西班牙龐培法布拉大學(xué)的國(guó)際著名肌肉研究專家Pura Mu?oz-Cánoves研究員。大家認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)把單細(xì)胞組學(xué)研究拓展到整個(gè)衰老與再生領(lǐng)域，而肌肉衰老則是其中一個(gè)重要組成部分。最終，我們組建了研究團(tuán)隊(duì)，包括廣東藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科的宋炎成主任、瓦倫西亞大學(xué)及醫(yī)院等國(guó)內(nèi)外團(tuán)隊(duì)，共同完成了這一項(xiàng)研究。

本項(xiàng)目研究經(jīng)費(fèi)來(lái)自華大生命科學(xué)研究院自籌經(jīng)費(fèi)以及國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等，國(guó)外合作方研究則受到了大學(xué)和當(dāng)?shù)卣闹С帧?/p>

肌肉衰老：爆發(fā)力減退，更難修復(fù)

澎湃科技：研究顯示了對(duì)于多種肌肉細(xì)胞類型的觀察，包括肌纖維、肌核、肌肉干細(xì)胞、纖維脂肪前體細(xì)胞等。能否介紹一下這些細(xì)胞類型和它們的功能？

賴毅維：肌纖維是肌肉組織中最基本的單位，也是我們通常所說的肌肉纖維。它們是由許多肌原纖維組成的。肌纖維是肌肉收縮的主要執(zhí)行單元。

肌核是指肌纖維中的細(xì)胞核。在肌肉的發(fā)育過程中，肌核會(huì)融合并成為多核肌纖維。肌核主要負(fù)責(zé)合成和維護(hù)肌纖維所需的蛋白質(zhì)和其他細(xì)胞組分。

而肌肉干細(xì)胞是一類多能干細(xì)胞，也被稱為衛(wèi)星細(xì)胞。它們位于肌纖維周圍的基底膜下，處于休眠狀態(tài)。當(dāng)肌肉組織受到損傷或刺激時(shí)，肌肉干細(xì)胞會(huì)激活并分化為新的肌纖維，以修復(fù)和增長(zhǎng)肌肉組織。

纖維脂肪前體細(xì)胞則是一類存在于肌肉組織中的多潛能細(xì)胞。它們具有分化為成纖維細(xì)胞或脂肪細(xì)胞的潛力。纖維脂肪前體細(xì)胞在肌肉修復(fù)和再生過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用，它們可以參與形成肌肉纖維結(jié)構(gòu)和調(diào)控肌肉組織的纖維化和脂肪沉積。

此外，還有血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等等。這些細(xì)胞在肌肉功能的行使、肌肉組織的修復(fù)和再生中都發(fā)揮重要功能。

澎湃科技：研究對(duì)比了年輕人和老年人肌肉細(xì)胞的差異，能否介紹一下其中的主要發(fā)現(xiàn)？

賴毅維：研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，快速肌纖維會(huì)逐漸減少，而慢速肌纖維相對(duì)穩(wěn)定。對(duì)此，研究人員構(gòu)建了快速和慢速肌纖維退變的分子路徑，尋找到了兩種肌纖維退變機(jī)制的差異，發(fā)現(xiàn)慢速肌纖維面對(duì)衰老的應(yīng)激具有較好的耐受能力。

此外，隨著年齡的增長(zhǎng)，肌肉中出現(xiàn)了一些新的肌纖維群體。這些肌纖維在年輕人中幾乎看不到，卻在老年人中逐漸增多，比如修復(fù)型和退變型肌纖維亞型等新出現(xiàn)的肌纖維亞型。退變型可能是肌纖維衰老中率先衰老的群體，而修復(fù)型在老年人身體中發(fā)揮著特殊的保護(hù)作用，幫助維持肌肉的功能，減緩衰老過程。

我們還發(fā)現(xiàn)，在衰老過程中，肌肉干細(xì)胞進(jìn)入了持續(xù)激活的狀態(tài)，最終導(dǎo)致了它們?cè)谒ダ现械暮慕?；?nèi)皮細(xì)胞促炎和趨化信號(hào)增加，而免疫細(xì)胞數(shù)量增多并啟動(dòng)炎癥程序。這些變化表明，衰老后的肌肉在遭受損傷時(shí)更難修復(fù)，并可能促進(jìn)全身性炎癥，加速老年人整體身體功能的衰退。

澎湃科技：研究樣本包括了來(lái)自西班牙和中國(guó)的參與者，請(qǐng)問種族對(duì)肌肉衰老的過程有何影響？

賴毅維：目前來(lái)看，兩邊的衰老方式和機(jī)制是一致的。但由于個(gè)體數(shù)量的限制，我們沒有辦法進(jìn)一步剖析他們之間的區(qū)別。

多運(yùn)動(dòng)也能老當(dāng)益壯

澎湃科技：能否簡(jiǎn)單介紹一下肌肉減少癥？在什么情況下肌肉衰退被看成是一種病？該如何診斷？

賴毅維：肌肉減少癥，也被稱為肌無(wú)力癥或肌肉萎縮癥，是一組影響肌肉功能和大小的疾病。這些疾病導(dǎo)致肌肉無(wú)力、萎縮和減少，從而影響人體的運(yùn)動(dòng)能力和日常活動(dòng)。

診斷肌肉減少癥通常需要綜合考慮病史、體格檢查、神經(jīng)肌肉電圖和肌肉活檢等多個(gè)方面的證據(jù)。老年性肌萎縮往往因太常見而不被當(dāng)做是一種病，但其對(duì)老年人的運(yùn)動(dòng)能力會(huì)產(chǎn)生顯著負(fù)面影響，當(dāng)肌萎縮到一定程度時(shí)，老年人便無(wú)法支持自身的體重，時(shí)常發(fā)生摔跤受傷。這種跌倒或事故可能對(duì)老年人的健康和生活產(chǎn)生嚴(yán)重影響，最嚴(yán)重的受傷常被稱為老年人的最后一跤。

澎湃科技：根據(jù)研究結(jié)果，有哪些干預(yù)措施可以幫助人們保持肌肉的健康？研究對(duì)于肌肉減少癥的治療提供了哪些新思路？

賴毅維：均衡的飲食，充足的休息，維持健康的體重范圍，避免吸煙和飲酒過量等不良習(xí)慣，以及規(guī)律的運(yùn)動(dòng)，包括一定程度的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和耐力運(yùn)動(dòng)，這些都有助于保持肌肉的健康。

本研究從細(xì)胞和分子的層面，為診斷老年性肌萎縮提供了一個(gè)量化標(biāo)準(zhǔn)。后續(xù)的研究者將患者肌肉樣本里的細(xì)胞或分子特征，對(duì)應(yīng)到本研究發(fā)布的肌肉衰老單細(xì)胞圖譜中，即可量化其肌肉衰老的程度。同時(shí)，對(duì)于本研究發(fā)現(xiàn)的衰老過程中出現(xiàn)的細(xì)胞亞型，或許可以為未來(lái)靶向性治療老年性肌萎縮提供科學(xué)依據(jù)，從而為逆轉(zhuǎn)肌肉衰老提供可能，對(duì)漸凍癥的治療也將具有一定的參考意義。

澎湃科技：既然肌肉不可避免的走向衰退，那么老年人是否不應(yīng)該再對(duì)提升肌肉表現(xiàn)有所幻想？對(duì)于希望保持肌肉力量和功能的老年人，你有哪些建議？

賴毅維：并非如此。雖然肌肉不可避免走向衰退，但是我們發(fā)現(xiàn)老年人中有非常強(qiáng)的異質(zhì)性，也就是有相對(duì)更健康的個(gè)體和健康狀況較差的個(gè)體。實(shí)際上，維持肌肉的水平是抗衰的最好方式，因?yàn)榧∪獠粏问沁\(yùn)動(dòng)器官，也是維持機(jī)體代謝的重要器官。我建議老年人和上班族，在力所能及的情況下，進(jìn)行一定程度的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和耐力運(yùn)動(dòng)。

來(lái)源：澎湃新聞

記者：季敬杰