目前，ADC為腫瘤領(lǐng)域中最為熱門的領(lǐng)域之一，吸引了大量醫(yī)藥公司的投資和關(guān)注。去年3月，輝瑞以430億美元收購了ADC開發(fā)方面的先驅(qū)公司Seagen公司，以擴(kuò)展其腫瘤學(xué)管線。

國內(nèi)企業(yè)也同樣在經(jīng)歷破天的富貴，InScienceWeTrust BioAdvisory統(tǒng)計(jì)，2023年，中國共有18起ADC管線對外授權(quán)的交易發(fā)生，數(shù)量全球占比第一；交易總額209億美元，占比43%，全球第二。包括百利天恒、映恩生物、諾納生物等，動輒十億美元級別的交易總額，無疑讓企業(yè)獲得了充實(shí)的現(xiàn)金流。

以映恩生物為例，其在一年內(nèi)將三個(gè)產(chǎn)品授權(quán)給同一家公司——BioNTech，且取得了1.7億美元首付款，受到業(yè)內(nèi)關(guān)注。但是，管線總會賣完，有業(yè)內(nèi)人士指出ADC出海熱潮或?qū)⒃诮衲暧瓉砦猜暋６絹碓蕉嗳碎_始擔(dān)心，ADC賽道正在面臨內(nèi)卷。

Enhertu開啟了ADC研發(fā)潮，但硬幣的另一面是研發(fā)過熱

提起ADC就不得不提到DS-8201（Enhertu）。

2021年1月，第一三共/阿斯利康的DS-8201（Enhertu）用于既往接受過曲妥珠單抗（Her2單抗）治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃或胃食管交界腺癌患者的治療獲得美國FDA的正式批準(zhǔn)，這是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療HER2陽性胃癌的ADC藥物，同時(shí)也開啟了ADC領(lǐng)域新的紀(jì)元。

在其一項(xiàng)公布的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中顯示，在557名HER2低水平、不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，Enhertu將癌癥進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)減少49%，死亡風(fēng)險(xiǎn)減少36%，無進(jìn)展生存期從對照組的5.4個(gè)月提高到了治療組的10.1個(gè)月，總生存期從對照組的17.5個(gè)月提高到了23.9個(gè)月。

令人振奮的數(shù)據(jù)帶來銷售額的激增。根據(jù)第一三共發(fā)布的財(cái)報(bào)，按自然年計(jì)算，Enhertu在2023年全球銷售額為3438億日元（約24.56億美元），與2022年（1616億日元，即12.38億美元）相比翻倍增長，銷量快速增長還與Enhertu在不斷拓寬適應(yīng)癥有關(guān)。

Antoine Yver博士曾擔(dān)任第一三共執(zhí)行副總裁兼腫瘤研發(fā)全球負(fù)責(zé)人，以及癌癥事業(yè)部主席，領(lǐng)導(dǎo)了Enhertu關(guān)鍵臨床開發(fā)。

Antoine回憶，事實(shí)上，在Enhertu成功之前，很多大公司已經(jīng)停止了ADC的研發(fā)投入，因?yàn)榇饲岸疾惶晒?，大家都認(rèn)為ADC不太可行。

有業(yè)內(nèi)人士指出，Enhertu的成功顛覆了MNC對于ADC的看法，而這或許也是這些年ADC研發(fā)管線快速崛起，授權(quán)交易火爆的原因。對于MNC來說，如果管線中沒有一款A(yù)DC，那似乎是和這個(gè)時(shí)代“脫節(jié)”了。

近年來，在中國，以ADC為研發(fā)方向的biotech的產(chǎn)品已經(jīng)被MNC紛紛收入囊中，包括輝瑞、阿斯利康、默沙東、吉利德、強(qiáng)生、勃林格殷格翰等已與中國企業(yè)達(dá)成多項(xiàng)合作。

不過，硬幣總有兩面，很快市場就開始擔(dān)心，ADC是否已經(jīng)開始面臨內(nèi)卷？

據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，截至2024年1月，全球有多達(dá)324個(gè)進(jìn)入臨床階段的ADC項(xiàng)目，其中大部分處于臨床早期，仍處于I期早期臨床的有187個(gè)，占比高達(dá)58%。

對此，映恩生物研發(fā)副總裁花海清在近日舉辦的映恩生物首屆研發(fā)日上表示，過往成功的ADC藥物，從研發(fā)的成功率來說，其實(shí)只有8%—10%。但現(xiàn)在的在研項(xiàng)目，做的都是驗(yàn)證過的靶點(diǎn)，大家覺得我只要做“后ADC”我就能成。

“但是，歸根到底，你到底要解決什么問題，研發(fā)是不是有未滿足臨床需求，你的臨床的路徑是什么，你的這個(gè)注冊的路徑還有沒有？”花海清提醒，面對ADC的火熱，還是要保持理性，公司做決策，要判斷這個(gè)臨床風(fēng)險(xiǎn)和注冊路徑。

靶點(diǎn)同質(zhì)化如何解決？

大家都想摘前人栽下的果子，由此，靶點(diǎn)過于集中也是市場面臨的又一問題。

民生證券研報(bào)顯示，HER2、TROP2和CLDN18.2是國內(nèi)ADC研發(fā)聚焦的熱門靶點(diǎn)，其次為B7-H3、Nectin-4、HER3、FRα和EGFR；此外，靶向c-MET、FIII和CD79B等新興靶點(diǎn)的新一代ADC，也進(jìn)入了臨床階段。

以Euhertu為代表的HER2 ADC無疑是最內(nèi)卷、競爭最激烈的細(xì)分領(lǐng)域。事實(shí)上，Euhertu也是擋在后來者面前的“一座大山”。而在國內(nèi)除了創(chuàng)新藥企，包括醫(yī)藥老大哥恒瑞醫(yī)藥在內(nèi)的老牌藥企也在重倉ADC。

2023 年 4 月，映恩生物與 BioNTech 就兩款抗體偶聯(lián)藥物（ADC）管線 DB-1303 和 DB-1311 達(dá)成獨(dú)家許可和合作協(xié)議。而該項(xiàng)合作在后續(xù)進(jìn)行了進(jìn)一步拓展，2023 年 8 月，映恩生物與 BioNTech 達(dá)成了第三個(gè) ADC 候選藥物 DB-1305 的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化合作。

恒瑞ADC管線中SHR-A1811更是受到國內(nèi)市場關(guān)注，被認(rèn)為是阿斯利康的“乳腺癌ADC神藥”DS-8201的me-too或me-better潛在藥物。

值得注意的是，映恩生物的第一個(gè)產(chǎn)品DB1303也是一款HER2 ADC產(chǎn)品，如何在已經(jīng)激烈的競爭中做到與Euhertu的差異化競爭？

對此，映恩生物科學(xué)委員會主席Antoine Yver向藍(lán)鯨財(cái)經(jīng)表示，同靶點(diǎn)的ADC在開發(fā)不同適應(yīng)癥中還是存在很多機(jī)會，例如HER-2 ADC在子宮內(nèi)膜癌的應(yīng)用，不管在第一三共還是阿斯利康都不是開發(fā)重點(diǎn)，并沒有去開發(fā)這樣的適應(yīng)癥，但是映恩生物很快就拿到了FDA突破性療法認(rèn)證。

有業(yè)內(nèi)人士指出，映恩生物采取的打法是，小適應(yīng)癥加速獲批、推動上市，大適應(yīng)癥解決未滿足臨床需求，拓展市場空間。

映恩生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官朱忠遠(yuǎn)介紹，映恩生物目前已擁有超過10項(xiàng)管線產(chǎn)品，有4項(xiàng)ADC管線處于臨床階段，8項(xiàng)臨床研究，在全球多個(gè)國家共計(jì)超過180個(gè)中心開展臨床試驗(yàn)。

事實(shí)上，ADC技術(shù)已經(jīng)發(fā)展至第三代，映恩生物的ADC平臺屬于第三代ADC技術(shù)，具有活性優(yōu)化的細(xì)胞毒性藥物和更加穩(wěn)定的連接子和偶聯(lián)技術(shù)，相比于前兩代ADC技術(shù)，有望提升藥物的治療窗口。

“依賴平臺技術(shù)，映恩生物也開發(fā)了包括新型有效載荷、雙特異性ADC和雙有效載荷ADC等十多項(xiàng)臨床前創(chuàng)新項(xiàng)目，這或許也是未來行業(yè)突破的方向?！?朱忠遠(yuǎn)說。

轉(zhuǎn)載來源：藍(lán)鯨財(cái)經(jīng) 作者：屠俊