2024年開年僅不到一個多月，即有兩家Biotech宣布破產(chǎn)、退市。

1月12日，博際生物醫(yī)藥科技（杭州）有限公司（下稱“博際生物”）正式向杭州市余杭區(qū)人民法院提交破產(chǎn)清算申請。目前，該案已被受理，并將于2024年3月6日召開第一次債權人會議。

一個月后，2月13日，另一家明星Biotech聯(lián)拓生物（LIAN.US）宣布，公司董事會已完成對公司的全面戰(zhàn)略審查，并決定開始逐步縮減其業(yè)務，包括出售剩余資產(chǎn)、裁員、從納斯達克退市和逐步停止其臨床試驗。聯(lián)拓生物預計，將于2024年底前完成其終止運營的相關活動。

在業(yè)內(nèi)人士看來，Biotech企業(yè)破產(chǎn)并不意外，在寒氣凝重的當下，破產(chǎn)和關閉的案例可能會越來越多。

“當下企業(yè)發(fā)展的狀況就是如此，管線沒有新意，面臨非常強烈的內(nèi)卷，往后破產(chǎn)只會越來越多，管線沒人要，融資不順利，最終只能選擇破產(chǎn)?！贬t(yī)藥行業(yè)投資人宋允（化名）告訴時代財經(jīng)。

伴隨著藥政改革，2015年以來，國內(nèi)涌現(xiàn)出了幾千家新藥研發(fā)公司，國產(chǎn)創(chuàng)新藥進入前所未有的高速發(fā)展期，尤其是抗腫瘤藥領域，已經(jīng)成為公認的“內(nèi)卷”賽道。不過，從2022年年末起，生物醫(yī)藥行業(yè)進入下行階段，投資人出手頻率低、企業(yè)融資難等問題顯現(xiàn)。

寒冬中，“活下去”成為Biotech們眼下最大的希冀。

“過去幾年醫(yī)藥市場的泡沫堆積，魚龍混雜，人們沉浸在講好‘PPT故事’、融資賺快錢的美好前景當中。但實際上，當管線商業(yè)化的美夢逐一破碎以后，人們才意識到，藥品靠譜才能講好故事，臨床數(shù)據(jù)過硬才能有所收獲?！鄙镝t(yī)藥行業(yè)資深投資人王禮（化名）對時代財經(jīng)表示，“我們需要的是一款better產(chǎn)品?！?/p>

一家Biotech的產(chǎn)品是否抗打、有沒有做到差異化，這些問題均與企業(yè)的命運走向息息相關。而越來越多從業(yè)者意識到，國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)從一路狂飆到大浪淘沙，只有極具源頭創(chuàng)新能力者才能笑到最后。

Biotech，消失在2024年

正式申請破產(chǎn)結算后，博際生物的官網(wǎng)上仍然閃耀著“開拓原創(chuàng)生物藥的未來”這幾個大字。

2017年，正值醫(yī)藥審評審批制度改革，創(chuàng)新藥賽道萬物勃發(fā)，時任先聲藥業(yè)臨床前研發(fā)負責人的張海洲選擇了辭職創(chuàng)業(yè)，在杭州成立博際生物。

官網(wǎng)顯示，博際生物立足于獨特的大分子藥物快速篩選平臺以及全球專利保護的BJ-SIB@雙抗平臺，致力于研發(fā)擁有全球自主產(chǎn)權的、用于治療免疫系統(tǒng)相關疾病的創(chuàng)新生物藥。融資方面，張海洲于2021年在接受媒體采訪時表示，“博際生物自2018年正式運營到現(xiàn)在，三年多的時間，一直以天使投資人借款方式進行公司運營?！?/p>

不過，從2021年至今，公司再也沒有披露新一輪融資。

目前，博際生物管線均處于臨床開發(fā)階段，官網(wǎng)顯示，公司有7個在研項目，涵蓋實體瘤、血液瘤、自免病感染等疾病領域。其中BJ-001（IL-15融合蛋白）、BJ-005（PD-L1/TFG-β）處于中美一期臨床階段，另外BJ-009（雙功能抗體）、BJ-011（雙特異性抗體）、BJ-018（雙特異性抗體）、BJ-020/21（雙特異性抗體）、BJ0-19/23（雙特異性抗體）顯示為平臺技術產(chǎn)品，處于臨床前研究階段。

作為公司創(chuàng)辦后首個進入臨床階段的產(chǎn)品，博際生物的BJ-001（IL-15融合蛋白）從登場起就自帶光環(huán)，撩動著市場的想象。

因為IL-15是一種多效能性細胞因子，不僅能夠增加NK細胞和T細胞數(shù)量，而且可以激活NK細胞和細胞毒性CD8+T細胞，從而起到殺傷腫瘤和其他病原體的作用，在腫瘤和感染性疾病領域都有較高的治療潛力，IL-15靶向藥被認為是新生代抗癌之光。

目前，全球尚無IL-15單抗藥物獲批上市，在研項目中，全球進展較快的當屬海外生物公司ImmunityBio。2023年10月末，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）接受了ImmunityBio重新提交的IL-15融合蛋白藥物（N-803）上市申請。在國內(nèi)，與博際生物一同盯準了IL-15的還有“創(chuàng)新藥一哥”恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）。

BJ-001系博際生物自主研發(fā)，并擁有全球專利的世界首個腫瘤靶向性IL-15融合蛋白，公司官網(wǎng)提到，“BJ-001不僅克服了重組IL-15半衰期短的缺點，更重要的是其腫瘤靶向性可以使IL-15在靶點高表達的腫瘤中富集，從而起到降低系統(tǒng)毒性，增強療效的作用”。

2019年9月，BJ-001獲美國FDA批準進入臨床試驗，博際生物特別提到“在遞交美國FDA后28天就獲得了通知”；2020年4月，BJ-001在中國獲批臨床試驗，成為繼恒瑞醫(yī)藥的SHR-150之后，第二個在國內(nèi)獲批開展臨床試驗的IL-15融合蛋白。2021年10月，美國FDA還授予BJ-001孤兒藥資格認定，用于治療膽管癌；2023年3月，博際生物宣布將與默沙東合作，在正在進行的I期臨床試驗中研究探索BJ-001聯(lián)合默沙東的PD-1抑制劑Keytruda（帕博利珠單抗）用于治療局部晚期/轉移性實體瘤患者的安全性和有效性。

某知名基金管理公司投資總監(jiān)趙路（化名）告訴時代財經(jīng)，BJ-001是一個有希望的管線。即便是在得知博際生物已經(jīng)申請破產(chǎn)后，他仍然認為，BJ-001是值得嘗試的一個項目，“但也不排除風險”。

只是，眼下博際生物已走向破產(chǎn)，后續(xù)能否繼續(xù)投入BJ-001的研發(fā)，暫不得而知。而就在該破產(chǎn)消息披露前，美迪西（688202.SH）官微宣布，博際生物醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人及CEO張海洲將任職公司臨床前研究事業(yè)部總裁。如此境地下，博濟生物在IL-15領域以及原創(chuàng)生物藥領域的理想或將化為泡影。

相比博際生物破產(chǎn)的猝不及防，聯(lián)拓生物選擇退出歷史舞臺則是早有征兆。

早在2023年，聯(lián)拓生物便開始頻繁出售管線資產(chǎn)，其中包括公司的主力品種Mavacamten；時至12月，公司CEO、CFO更先后在兩日內(nèi)離職。一系列變動已經(jīng)引發(fā)了市場對公司發(fā)展的猜測。

License-in（授權引進），是聯(lián)拓生物身上最顯著的標簽。自成立以來，聯(lián)拓生物一直依托License-in模式拓展研發(fā)管線。截至目前，其現(xiàn)有的7條在研管線均為引進所得。

此次關閉消息傳出，除了引發(fā)市場對聯(lián)拓生物的討論，更激起了業(yè)內(nèi)對License-in模式的反思。如何在重金買入管線后層層推進產(chǎn)品上市，實現(xiàn)自我造血，成為業(yè)內(nèi)對主打License-in模式的Biotech的疑問。

洗牌加劇

“新藥研發(fā)向來不是易事，公司倒閉也是常事，各行各業(yè)都有，更何況博際生物是一家僅有天使輪融資的公司?！?月23日，有醫(yī)藥行業(yè)人士如此感慨道。

盡管如此，但對于眼下波動頻繁的生物醫(yī)藥行業(yè)來說，這則負面消息又進一步繃緊了市場的神經(jīng)。博際生物宣告破產(chǎn)或許驗證著，當下國內(nèi)Biotech已經(jīng)進入更為殘酷的洗牌淘汰賽。

早在2022年，就有醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者預估，當年或許有1000多家Biotech會消失，亦有行業(yè)人士認為，真正的生死挑戰(zhàn)將出現(xiàn)在2年后，即2024年。就目前情況來，破產(chǎn)消失的Biotech不會只有博際生物一家。

得益于2018年港股18A和2019年上交所科創(chuàng)板的落地，加上2020年年初新冠疫情爆發(fā)的催化，生物醫(yī)藥行業(yè)在2021年迎來巔峰時刻。根據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2021年，一級市場發(fā)生的投融資事件數(shù)為1810件，投資金額達2050.2億元；IPO方面，2021年的IPO（包括A股、美股、港股）共發(fā)生123起，接近2019年和2020年的累計總和。

然而，這股熱潮極為短暫。自2022年下半年以來，資本寒冬逐漸籠罩了整個生物醫(yī)藥行業(yè)生態(tài)鏈。出于對需求端的擔憂加深，資本市場投融資活躍度明顯下降，諸多創(chuàng)新藥企出于生存考量紛紛收縮管線、裁員。

醫(yī)藥魔方統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2022年，一級市場投融資事件數(shù)為1200件，投資金額亦縮水一半左右，約1063.4億元，IPO（包括A股、美股、港股）數(shù)量為84起。進入2023年，各項指標縮水幅度持續(xù)擴大，截至2023年8月底，一級市場投融資事件數(shù)為526件，投資金額為432.6億元；共有36家企業(yè)完成IPO，較2022年同期減少11家。另據(jù)時代財經(jīng)不完全統(tǒng)計，2024年1月以來，已有超8家醫(yī)藥相關企業(yè)按下IPO暫停鍵。

面對當下情形，身為投資人的宋允表示無奈，現(xiàn)在的他，除了拿計算器估算企業(yè)手里的現(xiàn)金流能撐多久，大部分時候仍希望以不變應萬變。

“目前，政策和市場大環(huán)境均不利好，一方面，IPO正在收緊，短期內(nèi)上市都比較困難，這樣的環(huán)境致使投資人的‘退出’通道并不暢通，也使得投資者不愿意再投新的項目。投進去的錢，很容易‘打水漂兒’。因此，不動，是當下最穩(wěn)妥的方式?！彼卧蕦r代財經(jīng)感嘆道。

上游投資者收緊節(jié)奏，下游等待投資人哺育的Biotech更是無能為力，“勒緊褲腰帶過日子”成為業(yè)內(nèi)共通的策略。

一家產(chǎn)品處于臨床開發(fā)階段、尚未上市的Biotech創(chuàng)始人告訴時代財經(jīng)，他從2022年年末就已經(jīng)感受到投資人出手的頻率在降低。2023年，這位創(chuàng)始人陸陸續(xù)續(xù)見了一些投資人，但直到現(xiàn)在還沒有拿到新的融資。

而看似已經(jīng)“上岸”的上市Biotech也不好過。Biotech泡沫已破是投資者們的普遍共識。早在2021年下半年，絕大多數(shù)中國Biotech上市公司的股價已經(jīng)出現(xiàn)了50%以上的回調(diào)，二級市場新股破發(fā)，市值縮水，疊加外部環(huán)境等多重因素，新藥如互聯(lián)網(wǎng)般賺快錢的夢想非但沒有實現(xiàn)，反而在研發(fā)、融資等方面處處碰壁。

以港股市場為例。通過港股18A規(guī)則（指通過港交所18A章節(jié)規(guī)則上市的生物科技公司）上市的Biotech行至今日，命運兩級分化，有的盈利時間表已經(jīng)提上日程，而有的則仍在為現(xiàn)金流苦惱。

頭部Biotech已進入或正在進入成為Biopharma、Bigpharma階段，現(xiàn)金流充裕，如百濟神州（688235.SH；06160.HK；BGEN.US）、再鼎醫(yī)藥（09688.HK）、諾誠健華（09969.HK）、君實生物（688180.SH；01877.HK）、康方生物（09926.HK）等，截至2023年上半年，其賬上現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物均超過40億元，其中百濟神州賬面現(xiàn)金流達246.43億元。但尾部Biotech在寒冬中現(xiàn)金流愈發(fā)吃緊，其中幾家的賬上現(xiàn)金甚至不足億元。如邁博藥業(yè)（02181.HK），截至2023年年中，其賬面上現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物僅剩下0.23億元，而這一數(shù)值在2022年年中還是0.802億元。

現(xiàn)金流危機直接影響著Biotech的生產(chǎn)、研發(fā)和商業(yè)化，迫使企業(yè)加速“減負瘦身”，斷臂求生。

2022年11月，基石藥業(yè)（02616.HK）蘇州產(chǎn)業(yè)化基地已暫停生產(chǎn)消息就在醫(yī)療圈傳開；進入2023年，其仍在為熬過寒冬加碼“瘦身”。2023年下半年，基石藥業(yè)在兩個月內(nèi)連續(xù)對外授權三款創(chuàng)新藥。截至目前，基石藥業(yè)2023年業(yè)績尚未出爐，暫不知道這一年的“瘦身”成果是否顯著。

云頂新耀（01952.HK）則在今年2月19日公告稱，公司與加拿大mRNA疫苗公司Providence訂立終止協(xié)議，雙方同意全面終止合作及授權許可協(xié)議、COVID-19疫苗授權許可協(xié)議及股份發(fā)行協(xié)議，自2024年2月16日（生效日期）起生效。

對于終止合作的決定，云頂新耀方面在回應媒體時解釋稱，終止合作是從公司整體戰(zhàn)略規(guī)劃出發(fā)，2024年公司將加大自主研發(fā)創(chuàng)新，此次調(diào)整后，公司能夠更加靈活地根據(jù)公司戰(zhàn)略開發(fā)自研產(chǎn)品，并擁有這些產(chǎn)品的全部知識產(chǎn)權及全部全球權益。

此外，云頂新耀強調(diào)，新冠疫苗目前不會再繼續(xù)開發(fā)，狂犬疫苗和帶狀皰疹疫苗之前是聯(lián)合開發(fā)的，但暫時沒有進一步的開發(fā)計劃，公司現(xiàn)在重點聚焦腫瘤疫苗開發(fā)。

未來何在？

大浪淘沙下，國內(nèi)Biotech洗牌加劇，要突出重圍并不容易。

宋允對時代財經(jīng)坦言，“今年也許比去年更加難過，我們的項目與之前相比也在大幅度減少。正在一步一步探底，什么時候能夠好轉也很難說?！?/p>

面對當下的難關，行業(yè)情緒略顯緊張，甚至有業(yè)內(nèi)人士已對國內(nèi)創(chuàng)新藥發(fā)展顯現(xiàn)出悲觀情緒，但在投資人看來，周期變化是一定存在的。一位在醫(yī)藥醫(yī)療領域從業(yè)時間超過20年的投資人告訴時代財經(jīng)，“我的從業(yè)時間較長，已經(jīng)見過幾輪周期變化了，現(xiàn)在比較淡定，后續(xù)希望被投公司一輪一輪持續(xù)推進成果實現(xiàn)?！?/p>

在等待下一個周期時，有醫(yī)藥行業(yè)人士亦告訴時代財經(jīng)，會逐步根據(jù)形勢和政策的變化調(diào)整對標的的考量標準，真正擁有“源頭創(chuàng)新”的藍海領域會越來越成為他們未來的選擇目標。

“從政策導向上來看，現(xiàn)在帶金銷售風險很高，對醫(yī)生來說，在兩者臨床獲益差不多的情況下，不太會因為某個新藥給的回扣點數(shù)比較高，而去替換掉現(xiàn)有的，未來這種邏輯不太說得通。真正比較好的品種是臨床獲益非常強的，并且目前治療有空白，那現(xiàn)在只要出來一個藥物，就可以用極小甚至零銷售成本去走自然流量，只要可及性鋪到醫(yī)院了就可以。”探針資本高級副總裁王逸洲告訴時代財經(jīng)。

以腫瘤藥為例，在王逸洲看來，當前腫瘤藥開發(fā)中的差異化越來越低，更需要找到差異化的項目。他提到，市場上交割的腫瘤藥都是偏后期，甚至都是到已經(jīng)NDA（新藥申報注冊上市）階段。但是很多像白血病、淋巴瘤、肺癌和其他某些實體瘤等，面對的競爭者很多，之后哪怕能夠NDA，但是能不能最終反饋到投資人有成功的投資回報，這是關鍵。

眼下，國內(nèi)新藥開發(fā)靶點集中、內(nèi)卷嚴重的現(xiàn)象突出。睿信咨詢曾在2022年年度分析報告中指出，當前我國41%受理的新藥均基于6%的熱門靶點，導致靶點同質(zhì)化嚴重。而要實現(xiàn)差異化競爭、破除內(nèi)卷，瞄準未被滿足的臨床需求，加強藥物源頭創(chuàng)新是關鍵。

“因為NDA背后的邏輯是在于CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）去看這款藥物在臨床獲益有沒有比現(xiàn)有的治療用藥好，有的話，其實是可以獲批的。但是從PI（主要研究者）在臨床上的實際選擇來說，如果相比于現(xiàn)有的處方藥物來說，只好2%或5%，我覺得這并不是一個足夠大的差異化，這一點點的臨床獲益并不代表說一定要替換用藥，可能會導致不如預期賣得好，投資風險比較大。”王逸洲對時代財經(jīng)坦言。

此外，王逸洲還對時代財經(jīng)提到，如果能在相同或相近療效的藥物上，實現(xiàn)更低成本的，或者是在支付角度有差異性的，也是目前來看比較有投資前景的項目。

2015年被認為是中國創(chuàng)新藥發(fā)展元年，站在即將到來的十周年分岔路口，對于很多國內(nèi)Biotech來說，只有活下去，才有機會去談論“下一個十年”。

多位醫(yī)藥行業(yè)人士在回應寒冬如何找到機遇時告訴時代財經(jīng)，在寒冬之下，于企業(yè)而言很難說有什么最優(yōu)解，最重要的還是打磨出好的產(chǎn)品，要么賣出去，要么自己做商業(yè)化，以換取更多的資本。

“任何發(fā)展都是在曲折中前進的，創(chuàng)新藥本身就跟現(xiàn)在講的芯片半導體等一樣。即便現(xiàn)在出現(xiàn)了一些問題，但不可能倒退到2017年之前仿制藥占據(jù)主導的時代，也不可能在出清后就歸零，肯定是持續(xù)往前走?！蓖跻葜迣r代財經(jīng)說。

王逸洲已經(jīng)關注到部分投資機構從財務增資變成了收、并購方式，在他看來，這種轉變是對投資標的表達信任，以及對行業(yè)發(fā)展保有樂觀態(tài)度的另一種方式。

“除了直接增資外，可以從退出方面去管理全局。這兩年有一些臨上市的單管線公司，最理想的退出路徑是比如去美股上市，如果美股難度高，那在國內(nèi)可以通過賣管線或者整個公司并購重組方式退出，這樣也可以實現(xiàn)期望的價值，而且這種方式的回報空間并不比股權增資要小?！蓖跻葜拚J為，行業(yè)出清在接下來一段時間是必然的，而在出清之后，下一步依舊會有很多的發(fā)揮空間，“并不是說賽道中出清了一些企業(yè)后，這行業(yè)未來的增長空間就歸零了”。

轉載來源：時代財經(jīng) 作者：文若楠 張羽岐