當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年2月16日，美國(guó)生物技術(shù)公司Iovance Biotherapeutics（IOVA.US）宣布，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已加速批準(zhǔn)Lifileucel（商品名：AMTAGVI）上市，用于治療接受過(guò)抗PD-1/PD-L1治療后病情仍進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者。它是全球首款獲FDA批準(zhǔn)上市的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes，TIL）療法，也是全球首個(gè)獲批用于實(shí)體腫瘤治療的T細(xì)胞療法。

TIL是一種從腫瘤患者自身病灶中找解藥的T細(xì)胞免疫療法。2月18日，國(guó)家杰青、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科主任王紅霞教授在接受澎湃科技采訪時(shí)解釋?zhuān)骸懊庖呦到y(tǒng)動(dòng)員免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，跟腫瘤細(xì)胞匯合并殺傷它們。但在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞間會(huì)發(fā)生交互作用，免疫細(xì)胞會(huì)被腫瘤細(xì)胞逐漸改造。此時(shí)免疫細(xì)胞雖然進(jìn)入了腫瘤組織，但功能失調(diào)。TIL療法提取腫瘤組織中的免疫細(xì)胞，在體外擴(kuò)增、激活，恢復(fù)其殺傷腫瘤功能，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，使其正常發(fā)揮殺傷腫瘤效果。”

2月20日，上海君賽生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“君賽生物”）創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼首席技術(shù)官金華君博士向澎湃科技表示：“晚期實(shí)體腫瘤治療難度高，存在巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求。和CAR-T細(xì)胞治療血液腫瘤一樣，TIL細(xì)胞治療實(shí)體瘤單次給藥，長(zhǎng)期有效，給部分晚期患者帶來(lái)治愈性希望，部分患者能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期帶瘤生存，改變實(shí)體瘤治療的傳統(tǒng)用藥模式。”

Lifileucel歷經(jīng)36年才成功上市，審批之路幾經(jīng)波折。金華君說(shuō)：“TIL療法沒(méi)有固定靶點(diǎn)，打破藥物開(kāi)發(fā)強(qiáng)調(diào)靶點(diǎn)的傳統(tǒng)思維，對(duì)監(jiān)管部門(mén)的藥物審批構(gòu)成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。此次成功獲批證明個(gè)性化的TIL療法的藥物監(jiān)管與審批之路已被打通與認(rèn)可，將有力鼓舞國(guó)內(nèi)TIL細(xì)胞藥物開(kāi)發(fā)的信心，大大促進(jìn)國(guó)內(nèi)TIL產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展?！?/p>

為晚期黑素色瘤治療提供新選擇

黑色素瘤是由黑色素細(xì)胞惡變形成的惡性腫瘤，可以發(fā)生于全身皮膚，也可以發(fā)生于眼、耳、消化道、軟腦膜、口腔及外陰黏膜部位。中國(guó)人群中常見(jiàn)發(fā)病部位為肢端，即手掌、足底等部位。約60%的黑色素瘤一出現(xiàn)即為惡性腫瘤。

據(jù)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院黑色素瘤中心在2022年11月18日發(fā)表的一篇文章，大部分早期黑色素瘤可以通過(guò)手術(shù)治愈，其系統(tǒng)性藥物治療主要包括靶向治療、免疫治療和傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物化療三大類(lèi)，治療手段還包括放射治療等。很多晚期黑色素瘤患者因耐藥等問(wèn)題而面臨無(wú)藥可救的困境。

Lifileucel針對(duì)的正是這類(lèi)人群。據(jù)Iovance公告，此次加速批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)結(jié)果，入組患者均為已接受過(guò)PD-1等免疫治療但病情仍進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者。該研究共分為4個(gè)隊(duì)列，不同隊(duì)列患者以不同方式接受TIL治療。

主要療效分析集來(lái)自隊(duì)列4的73名患者，他們?cè)谂鷾?zhǔn)的生產(chǎn)工廠接受了推薦劑量的Lifileucel，31.5%的患者達(dá)到客觀緩解（腫瘤縮小30%及以上），其中有3人完全緩解，20人部分緩解；43.5%的緩解持續(xù)時(shí)間大于12個(gè)月。

來(lái)自隊(duì)列4和隊(duì)列2的153名患者的匯總分析顯示：31.4%的患者達(dá)到客觀緩解，其中有8人完全緩解，40人部分緩解；54.2%的緩解持續(xù)時(shí)間大于12個(gè)月。

“31.5%的數(shù)據(jù)看似平淡無(wú)奇。但對(duì)于PD-1抗體耐藥的晚期惡性黑色素瘤患者，已實(shí)屬不易，是巨大進(jìn)步?！苯鹑A君向澎湃科技表示，“據(jù)Iovance公司在2023年SITC大會(huì)（癌癥免疫療法協(xié)會(huì)）公布的數(shù)據(jù)，140個(gè)晚期黑色素瘤患者中，111人實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小，即TIL療法使79.3%的患者的腫瘤有不同程度縮小，且治療后效果持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。入組的153例患者是貨真價(jià)實(shí)的晚期黑色素瘤患者，72例已發(fā)生肝和/或腦轉(zhuǎn)移，109例（71.2%）的轉(zhuǎn)移超過(guò)3處，且患者中位病灶大小達(dá)101mm，中位治療線數(shù)為3，包括靶向、免疫、化療等?！?/p>

他認(rèn)為，Lifileucel在完成2期臨床試驗(yàn)后就成功獲批上市，且2期臨床試驗(yàn)僅采用單臂臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，沒(méi)有設(shè)置對(duì)照組，核心原因在于該適應(yīng)證迫切的臨床需求與該產(chǎn)品優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年約有8000人死于黑色素瘤，但此前FDA沒(méi)有批準(zhǔn)的治療方案。

“TIL細(xì)胞已有很長(zhǎng)的歷史，但技術(shù)上存在如何擴(kuò)增提取出來(lái)的細(xì)胞數(shù)量并保證其活性的局限，一直沒(méi)有在臨床上廣泛應(yīng)用。臨床上看到了成功的案例，但缺乏大樣本的臨床研究證明這種模式的有效性?！蓖跫t霞說(shuō)，“此次支持Lifileucel獲批的臨床證據(jù)是一項(xiàng)相對(duì)系統(tǒng)性、具有前瞻性的隊(duì)列研究，數(shù)據(jù)相當(dāng)不錯(cuò)，至少在一部分患者身上看到了臨床有效性。另一方面，入組的患者都是已經(jīng)接受過(guò)一線以上全身治療的晚期黑色素瘤患者，TIL能夠?qū)ζ洚a(chǎn)生臨床控制的效果，為他們提供了一種新的治療方案，可能也是支持其獲批的重要原因?！?/p>

“以后還可以做進(jìn)一步的大樣本臨床研究，例如是否可以把TIL療法和現(xiàn)有的免疫治療、靶向治療等聯(lián)用，進(jìn)一步提高療效。”她說(shuō)。

Iovance正有此計(jì)劃，已就Lifileucel的3期注冊(cè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案與FDA達(dá)成一致，該試驗(yàn)將Lifileucel與K藥（帕博利珠單抗，中文商品名“可瑞達(dá)”，英文名Keytruda）聯(lián)合用于一線晚期黑色素瘤，或?qū)Q定Lifileucel是否能全面獲批。

安全性高，但一針370萬(wàn)元

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研發(fā)熱度較高的免疫細(xì)胞療法包括CAR-T、CAR-NK、TCR-T和TIL。金華君介紹，與CAR-T、TCR-T等細(xì)胞療法相比，TIL療法具有實(shí)體瘤治療優(yōu)勢(shì)。TIL細(xì)胞是一群源自腫瘤組織的淋巴細(xì)胞群體，其中蘊(yùn)含高比例的腫瘤特異性T細(xì)胞，天然具有識(shí)別與殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，且與人工基因改造的CAR-T、TCR-T細(xì)胞不同，TIL細(xì)胞的識(shí)別與殺傷更加溫和，幾乎沒(méi)有細(xì)胞因子風(fēng)暴等嚴(yán)重免疫不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

此外，TIL細(xì)胞識(shí)別靶點(diǎn)廣，它可以識(shí)別不同的腫瘤抗原，覆蓋高度異質(zhì)性的實(shí)體瘤細(xì)胞群體，而CAR-T、TCR-T通常只能識(shí)別某一腫瘤抗原，殺傷該抗原陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞；相比來(lái)源于外周血的CAR-T、TCR-T，來(lái)源于腫瘤組織的TIL細(xì)胞快速定位到腫瘤組織并在腫瘤內(nèi)部“定居”的能力（專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)為“歸巢能力”）更強(qiáng)；此外，TIL細(xì)胞中富含經(jīng)腫瘤抗原致敏的記憶T細(xì)胞，可在體內(nèi)更長(zhǎng)久的發(fā)揮抗腫瘤作用。

金華君認(rèn)為，TIL在實(shí)體瘤領(lǐng)域前景廣闊，“除黑色素瘤外，TIL療法已經(jīng)在多種類(lèi)型實(shí)體瘤上展現(xiàn)良好的臨床療效，包括肺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸部鱗癌、乳腺癌、膽管細(xì)胞癌等?！?/p>

但Lifileucel在臨床應(yīng)用的過(guò)程中并非完全沒(méi)有安全風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)金華君介紹，在接受Lifileucel治療前，患者需接受高強(qiáng)度的非清髓性清淋預(yù)處理，為隨后輸注TIL細(xì)胞創(chuàng)造更優(yōu)的環(huán)境；細(xì)胞輸注后，患者還需反復(fù)注射大劑量IL-2（白介素-2），直至患者不可耐受，以維持TIL細(xì)胞的體內(nèi)增殖。

“這些額外措施可能帶來(lái)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可致死。因此FDA在Lifileucel的商品標(biāo)簽上添加黑框警告，提示不良反應(yīng)?！苯鹑A君說(shuō)，“開(kāi)發(fā)替代策略，降低預(yù)處理強(qiáng)度、減少甚至省略IL-2注射，已成為提高TIL療法臨床安全性，擴(kuò)大適用人群范圍的重要研究方向?！?/p>

Lifileucel定價(jià)51.5萬(wàn)美元（折合人民幣約370萬(wàn)元），高于目前已上市的所有CAR-T細(xì)胞療法，對(duì)大部分患者來(lái)說(shuō)不可負(fù)擔(dān)。金華君告訴澎湃科技，其昂貴的價(jià)格主要源于生產(chǎn)成本高昂、技術(shù)難度高，“TIL是一種高度個(gè)性化的細(xì)胞療法，每個(gè)患者的TIL細(xì)胞需要單獨(dú)制備，單獨(dú)進(jìn)行質(zhì)量控制，相當(dāng)于給每個(gè)患者安排一條獨(dú)立‘生產(chǎn)線’，其中涉及復(fù)雜的生產(chǎn)工藝流程，必須有高標(biāo)準(zhǔn)的凈化生產(chǎn)車(chē)間儀器設(shè)備與物料，以及專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人才等。滿(mǎn)足臨床需求的TIL細(xì)胞數(shù)量龐大，且其生產(chǎn)過(guò)程還額外需要數(shù)量龐大、多人份、來(lái)自不同健康人供體的外周血單個(gè)核細(xì)胞作為滋養(yǎng)細(xì)胞，故價(jià)格不菲?！?/p>

按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）生產(chǎn)TIL產(chǎn)品技術(shù)難度高?！靶枋褂脴?biāo)準(zhǔn)的制備流程，從千差萬(wàn)別的生產(chǎn)原料（患者新鮮腫瘤組織）中，培養(yǎng)出符合統(tǒng)一放行標(biāo)準(zhǔn)的TIL細(xì)胞；腫瘤組織成分復(fù)雜，要從中準(zhǔn)確選出具有抗腫瘤作用的TIL細(xì)胞克隆，盡可能淘汰沒(méi)有腫瘤識(shí)別能力的細(xì)胞克隆，剔除起反向作用的免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞。”金華君介紹。

對(duì)于370萬(wàn)元的天價(jià)，王紅霞表示：“這是美國(guó)生物技術(shù)公司的產(chǎn)品，中國(guó)要通過(guò)自己的研究，做出中國(guó)患者買(mǎi)得起的藥物?！?/p>

國(guó)內(nèi)TIL療法進(jìn)展

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)已有10余家企業(yè)布局TIL療法，包括君賽生物、沙礫生物、智瓴生物、天科雅、藍(lán)馬生物、百吉生物、華賽伯曼等。截至目前，國(guó)內(nèi)已有9款TIL細(xì)胞療法獲批臨床。金華君介紹，國(guó)內(nèi)首款TIL療法預(yù)計(jì)最快于2026年獲批上市。

在金華君來(lái)看，國(guó)內(nèi)TIL藥企在制備工藝、臨床方案、基因修飾策略等方面做了大量積極探索，以提升TIL療法的安全性、有效性與可及性，尤其是針對(duì)Iovance尚未突破的腫瘤類(lèi)型。

百吉生物、華賽伯曼等多家公司嘗試降低預(yù)處理強(qiáng)度與IL-2注射劑量。君賽生物已成功研制全球首款無(wú)需清淋、無(wú)需IL-2注射的TIL細(xì)胞療法GC101，采用獨(dú)特的TIL細(xì)胞體外制備工藝，增強(qiáng)TIL細(xì)胞的活性與體內(nèi)適應(yīng)能力。在細(xì)胞回輸前，只需低強(qiáng)度的化療預(yù)處理；細(xì)胞回輸后，無(wú)需注射任何劑量的IL-2，患者可在普通病房里接受治療。

為降低成本，國(guó)內(nèi)TIL公司采用多種技術(shù)路線調(diào)整體外制備工藝，包括省略滋養(yǎng)細(xì)胞、縮短TIL細(xì)胞的培養(yǎng)時(shí)間等?！罢{(diào)整后的生產(chǎn)工藝能否獲得足夠多的腫瘤特異性T細(xì)胞，保證臨床療效，尚需更多臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證?！苯鹑A君說(shuō)。

臨床方案優(yōu)化也是一種重要途徑。金華君舉例，除51.5萬(wàn)美元藥品費(fèi)用之外，Lifileucel需額外的IL-2藥品注射，預(yù)計(jì)每人3-5萬(wàn)美元；3周左右的ICU住院護(hù)理費(fèi)，人均約35-40萬(wàn)美元，“經(jīng)過(guò)一系列優(yōu)化，國(guó)內(nèi)TIL療法可將成本降低約90%?！?/p>

為提高TIL療法對(duì)其它瘤種的臨床療效，國(guó)內(nèi)一些企業(yè)正積極布局下一代基因修飾TIL。例如，沙礫生物已布局表達(dá)膜結(jié)合細(xì)胞因子的基因編輯型TIL產(chǎn)品，臨床前研究表明其療效明顯優(yōu)于未經(jīng)基因編輯的天然TIL細(xì)胞。君賽生物全球首創(chuàng)非病毒載體基因修飾TIL，使TIL細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)膜結(jié)合型、可自發(fā)聚集的細(xì)胞因子，大幅提高TIL細(xì)胞的體內(nèi)存續(xù)能力與重塑腫瘤微環(huán)境能力，已在多線治療失敗的卵巢癌、宮頸癌等患者上看到優(yōu)異的臨床療效。同時(shí)，非病毒載體系統(tǒng)可大幅降低常規(guī)病毒載體的高昂費(fèi)用。

文章來(lái)源：澎湃新聞

作者：曹年潤(rùn)