2024年開年，CAR-T細胞療法的一則消息引發(fā)行業(yè)轟動：

FDA發(fā)布公告，要求所有已經(jīng)獲批的CAR-T細胞治療產(chǎn)品進行產(chǎn)品標簽更新，在黑框警告中增加“關(guān)于治療后可能繼發(fā)T淋巴細胞瘤”的內(nèi)容。

一紙公告，CAR-T似乎“美夢終破碎”。

然而，透過層層黑云重圍，與其“同門”的TIL免疫細胞療法，正迎來曙光。

近日，IovanceBiotherapeutics宣布，其Lifileucel許可申請（BLA）已獲美國FDA加速批準，用于PD-1/PD-L1治療后進展的晚期黑色素瘤，Lifileucel是全球首款獲批上市的TIL細胞療法。

免疫療法時代，癌癥的“洪水”終于撞到了更高的“堤壩”。

01

從“敵人”中來,

TIL戰(zhàn)力如何？

PD-1/L1的興起，開啟了腫瘤免疫療法的全新時代，時至今日，PD-1/L1依然是癌癥治療中的翹楚，同在2014年獲批上市的Keytruda和Opdivo，2023年分別以250.11億美元和100.09億美元的銷售額擠入全球暢銷藥品TOP10榜單，同時也是榜單中僅有的2款抗癌藥品。

道高一尺魔高一丈。癌癥“洪水”肆意沖擊著“堤壩”，妄圖通過抗藥/復發(fā)一躍而過，以CAR-T、TCR-T和TIL等為代表的免疫細胞療法正試圖筑牢“堤壩”，擋住癌癥的“瘋狂反撲”。

CAR-T作為最成熟的免疫細胞療法，早已敲開市場的“大門”，美國FDA自2017年8月批準諾華的Kymriah后，又批準上市了5款產(chǎn)品，分別為吉利德的Yescarta和Tecartus，BMS的Breyanzi和Abecma，以及強生/傳奇的Carvykti。

TIL作為免疫細胞療法之一，與其“同門”CAR-T又有著怎樣的區(qū)別？

從“敵人”中來，再打回“老巢”。雖然TIL和CAR-T療法都是利用從患者體內(nèi)獲得的免疫細胞來治療癌癥，但兩者有著截然不同的“出生”，CAR-T免疫細胞來自患者血液，而TIL免疫細胞來自患者腫瘤組織。不同的“身世”決定了兩者識別腫瘤的能力，腫瘤組織分離的免疫細胞，超60%能識別腫瘤，而血液分離的免疫細胞，僅有小于等于0.5%。

美國FDA對Lifileucel的批準基于2期C-144-01研究，據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，Lifileucel顯示出深入且持久的緩解，主要療效分析集在第4組的73名患者，有31.5%患者實現(xiàn)ORR，隨訪18.6個月時中位緩解持續(xù)時間未達到（43.5%的緩解持續(xù)時間大于12個月），此外，支持性匯總療效集來自2組和4組的153名患者，有31.4%患者實現(xiàn)ORR，隨訪21.5個月時中位緩解持續(xù)時間未達到（54.2%的緩解持續(xù)時間大于12個月）。

據(jù)統(tǒng)計，美國每年約有8000人死于黑色素瘤，但截至目前，美國FDA尚無批準的治療方案用于晚期黑色素瘤患者，這些患者在最初接受免疫檢查點抑制劑治療和適當?shù)陌邢蛑委熀蠹膊∵M展，Lifileucel的獲批為在初始標準護理療法后進展的晚期黑色素瘤患者帶來了新希望。

02

為堵缺口而來，

CAR-T不再孤單

腫瘤免疫細胞療法在CAR-T破局后，給人最直觀的感覺就是貴，幾十萬美元的昂貴治療費成為其商業(yè)化推廣的“攔路虎”，但療效勝過一切，抗癌最后的防線，拼盡全力也要筑起。

美國FDA批準上市的6款CAR-T產(chǎn)品在2023年的合計銷售額為37.12億美元，同比增長37.58%，值得一提的是，Breyanzi和Carvykti的2023年增速分別達100.0%和275.94%，CAR-T作為“尖兵”正在快速打開腫瘤免疫細胞療法市場。

CAR-T也將在相當一段時期內(nèi)繼續(xù)引領(lǐng)腫瘤免疫細胞治療市場，據(jù)數(shù)據(jù)顯示，全球腫瘤免疫細胞療法市場規(guī)模預計到2030年將達833億美元，且在2027年之前，CAR-T將獨立撐起整個腫瘤免疫細胞療法市場，Lifileucel的獲批，讓CAR-T提前3年結(jié)束“孤軍奮戰(zhàn)”的局面。

為堵缺口而來，屬于TIL的使命。在血液瘤打出一片天地的CAR-T，在實體瘤領(lǐng)域進展并不順利，TIL療法免疫細胞來自患者腫瘤組織，讓其在治療實體瘤方面具有腫瘤特異性靶點豐富、腫瘤趨向性好、浸潤能力強等獨特優(yōu)勢。

據(jù)統(tǒng)計，針對實體瘤的免疫細胞治療臨床試驗由2020年的66個增長至2022年的140個，增速達112.12%，值得注意的是，TIL療法雖然還是落后于CAR-T，但已由2020年的3個增長至2022年的24個，增速達700%，遠高于CAR-T的58.97%增速，且早已超過TCR-T。

除了此次獲批的黑色素瘤適應癥，IovanceBiotherapeutics還在開展Lifileucel針對宮頸癌的臨床試驗，據(jù)C-145-04研究數(shù)據(jù)顯示，患者分組中的第3組14名患者，客觀緩解（ORR）為57.1%（8名患者），其中有1例完全緩解（CR）、6例部分緩解（PR）、5例疾病穩(wěn)定最佳緩解（SD），另有7名患者中位研究隨訪7.6個月時，71.4%患者有持續(xù)確認的緩解。

此外，IovanceBiotherapeutics另一TIL管線產(chǎn)品LN-145正在開展治療晚期非小細胞肺癌臨床試驗，據(jù)IOV-LUN-202研究數(shù)據(jù)顯示，23名接受LN-145治療的患者，按照RECISTv1.1標準，總體緩解率（ORR）為26.1%（n=6，1例完全緩解，5例部分緩解），疾病控制率為82.6%。

值得一提的是，Lifileucel的3期TILVANCE-301試驗正在研究用于一線治療晚期黑色素瘤，以及研究其他類型實體瘤，而這些實體瘤占美國癌癥的91%，Lifileucel在實體瘤領(lǐng)域的大有可為，代表了TIL的無限前景。

此外，第3代TIL技術(shù)也將為其商業(yè)化推廣掃清漫長的制備時間障礙，據(jù)IovanceBiotherapeutics管線顯示，LN-145Gen3的臨床試驗已處于2期階段，制備時間已縮短至16天。

TIL的加入，讓CAR-T不再孤單，且與之能形成交叉“火力”，抗癌“堤壩”將更加牢固。

03

國產(chǎn)未缺席，

誰將率先出圈？

國內(nèi)TIL賽道也正在預熱升溫中，據(jù)同寫意統(tǒng)計，自2017年以來，其相關(guān)融資事件達34起，此外，百吉生物、君賽生物、沙礫生物、西比曼生物、天科雅生物、藍馬醫(yī)療和華賽伯曼生物的10款產(chǎn)品已處1期及以上臨床階段。

沙礫生物是擁有處于臨床階段TIL產(chǎn)品最多的國內(nèi)藥企，包括GT101、GT201和GT316，其中，GT101是國內(nèi)首個獲批注冊臨床的TIL藥物，此外，研發(fā)管線中還包括GT202、GT307和GT007等3款TIL藥物。

值得一提的是，處于1期臨床的GT316，是沙礫生物首創(chuàng)的基于CRISPR/Cas9技術(shù)進行基因編輯的第3代TIL產(chǎn)品，臨床前體外試驗表明，GT316TIL細胞與未經(jīng)基因編輯的一代TIL細胞相比，可有效拮抗TIL耗竭及凋亡，腫瘤移植PDX小鼠模型數(shù)據(jù)顯示，在低劑量IL-2的支持下可完全消除腫瘤生長，且無明顯毒性。

百吉生物在開發(fā)TIL療法策略上走出來一條適應癥差異化路線，BST02是全球首款進入臨床階段針對肝癌的TIL藥物，已獲中美臨床雙批，用于治療所有類型肝癌，且在2024年1月獲美國FDA快速通道指定（FTD）。

值得一提的是，百吉生物在1年時間已連續(xù)有4條管線先后獲得中美臨床雙批，且覆蓋了CAR-T、TCR-T和TIL三大T細胞治療領(lǐng)域，成為國際領(lǐng)先的免疫細胞療法原研藥企。

君賽生物的2款臨床TIL產(chǎn)品均為全球首創(chuàng)，其中，GC101是全球首個無需清淋、無需IL-2注射的天然TIL新藥，GC203是全球首個非病毒載體基因修飾TIL新藥。

與獲批的Lifileucel不同的是，GC101治療的患者僅需入住普通病房，回輸前僅需接受低強度化療預處理，回輸后無需任何劑量的IL-2聯(lián)合用藥，擴寬患者適用范圍，大幅提高TIL療法安全性與可及性。

04

結(jié)語

人類在與癌癥的斗爭中，一直在曲折中前行，但前行的路總是伴有光明出現(xiàn)，TIL就是最新的一道光，下一道光或許不遠了。

文章來源：藥智網(wǎng)

作者：趙言午