2月1日，默沙東公布2023年業(yè)績，全年營收601.15億美元，同比增長1%，扣除新冠口服藥Lagevrio影響后，同比增長9%。其中250億美元的銷售額來自新晉“藥王”Keytruda，同比增長19%。

同日的財報電話會議上，默沙東首席執(zhí)行官Rob Davis表示，公司仍在市場上尋找10億至150億美元的收購交易?！氨M管我對我們在擴大深度和多樣化投資組合方面取得的進展感到非常滿意，但我們確實認為還需要更多?！?/p>

在過去三年中，默沙東兩度出手超100億美元的收購交易，收獲了肺動脈高壓藥物sotatercept和潰瘍性結(jié)腸炎管線。持續(xù)尋找收購背后，是懸在默沙東頭頂?shù)倪_摩克利斯之劍。

2028年核心專利到期，新藥王進入5年倒計時？

Keytruda覬覦“藥王”之位已久。

早在2022年一季度，Keytruda就以48.09億美元銷售額，超越前任“藥王”修美樂（Humira）47.09億美元銷售額，成功上位。但2022年報數(shù)據(jù)中，修美樂以212.37億美元險勝Keytruda的209.37億美元。

2023年1月，安進的首個Humira生物類似藥Amjevita正式進入美國市場，標志著修美樂的壟斷正式結(jié)束。三星、諾華、輝瑞、勃林格殷格翰等多個MNC開發(fā)的Humira生物類似藥也將在美國陸續(xù)上市。專利懸崖帶來了可以預(yù)料的業(yè)績沖擊——2023年艾伯維前三季度營收139.27億美元，同比下降6.0%；其中修美樂前三季度銷售額僅有111億美元。

與此同時，剛剛坐上“藥王”寶座的Keytruda也面臨著專利懸崖的倒計時威脅。2008年，默沙東申請了Keytruda核心專利保護——化合物氨基酸序列，期限20年。即2028年，默沙東將失去對Keytruda的專利保護。

“專利懸崖”是創(chuàng)新藥自誕生起就懸在頭上的達摩克利斯之劍。一旦迎來“專利懸崖”，無論過往銷售量有多杰出，其市場份額都會急速被仿制藥或生物類似藥所瓜分。尤其，對于Keytruda和修美樂這類“藥王”級別的重磅炸彈藥物，專利懸崖對于所屬藥企的“反噬”更是劇烈。

搭建“專利叢林”，探索新適應(yīng)癥和聯(lián)用方案

一般而言，面臨專利懸崖的創(chuàng)新藥企有幾條出路，一是“專利叢林”策略，即拓展核心分子的新適應(yīng)癥、或聯(lián)用其他藥物，以構(gòu)建藥物外圍專利。不僅能夠擴大藥物受眾群，還能有效延長產(chǎn)品生命周期。

以修美樂為例，艾伯維圍繞著修美樂及其每一個新的適應(yīng)癥搭建“專利叢林”。據(jù)美國非盈利藥品獲取與知識倡議組織，艾伯維在美國圍繞Humira申請了約250項專利，其中有90%都是在2002年Humira獲批后申請的。

默沙東官網(wǎng)顯示，Keytruda目前針對肝細胞癌、可切除非小細胞肺癌、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌、局部晚期不可切除轉(zhuǎn)移性膽道癌、新診斷的高風險局部晚期宮頸癌等5項適應(yīng)癥正處于提交審核狀態(tài)，涉及國家和地區(qū)包括美國、歐盟、日本。

除了拓寬單藥適應(yīng)癥外，默沙東對于Keytruda的開發(fā)還在于探索眾多聯(lián)合療法的可能。一方面，PD-1單藥響應(yīng)率較低，大家都在尋找能提高響應(yīng)率的聯(lián)用方案。另一方面，眾多合作探索也反映出默沙東面對“專利懸崖”的潛在焦慮。

2023年，默沙東新開多項聯(lián)用方案的III期臨床研究，比如強強聯(lián)合Modena，開發(fā)與商業(yè)化mRNA腫瘤疫苗mRNA-4157，啟動聯(lián)合治療非小細胞肺癌的兩項研究；引進自科倫博泰的TROP2 ADC MK-2870，啟動聯(lián)合一線治療非小細胞肺癌的關(guān)鍵III期研究。此外，溶瘤病毒、腫瘤電場、TIL、微生物、CAR-M等前沿療法也出現(xiàn)在聯(lián)用方案中。

收購合作不斷，買買買能緩解焦慮嗎？

應(yīng)對專利懸崖的第二條路，在于尋找“藥王”之外的支柱藥物和潛力管線。默沙東2023第四季度和年度財務(wù)數(shù)據(jù)都凸顯了其投資組合多樣化的緊迫性。

從2023年度財報來看，默沙東制藥業(yè)務(wù)收入535.83億美元，同比增長3%。其中，Keytruda收入達到250.11億美元，貢獻了整體收入的41.6%。緊隨其后的HPV疫苗GARDASIL/GARDASIL 9收入為88.86億美元，增長亮眼，甚至超過Keytruda，達到同比29%的增長。

就2023年第四季度數(shù)據(jù)而言，Keytruda的銷售額為66.1億美元，占第四季度銷售額的45%；GARDASIL為18.7億美元，占據(jù)默沙東131億美元藥品銷售額的64.5%。

除已商業(yè)化藥物外，默沙東擁有80+處于臨床II期、30+處于臨床III期的研發(fā)管線。2023年，默沙東完成了25+藥物在各類主要市場監(jiān)管機構(gòu)的項目批準，啟動了20+管線資產(chǎn)的III期，并明確“計劃在2024年啟動更多的III期臨床試驗”。

不過，尋找能撐起“藥王”體量的藥物并非易事。

2021年，默沙東公司以115億美元收購Acceleron（年度生物制藥第二大交易）。此次收購帶來了一款治療肺動脈高壓藥物Sotatercept，目前已向FDA提交了BLA申請，預(yù)計將于3月份獲得批準。III期臨床的數(shù)據(jù)顯示，在一項關(guān)鍵的多環(huán)芳烴(PAH)試驗中，運動測試得分顯著提高。

目前看來，默沙東非?？春肧otatercept，正致力于向FDA提交文件，希望能成為其一款“繼任”重磅炸彈藥物。據(jù)行業(yè)媒體FierceBiotech報道，Evaluate發(fā)布的最新報告列出了目前正在開發(fā)的最具價值潛力的10款產(chǎn)品，其中Sotatercept凈現(xiàn)值（NPV）預(yù)測值最高，高達116億美元，預(yù)計到2028年將帶來26億美元的銷售額。 

2023年，默沙東又以108億美元收購Prometheus（年度生物制藥第三大交易）。這項交易則被看作是默沙東向自免領(lǐng)域進軍的嘗試。目前，針對潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的管線處于II期臨床。交易達成時，默沙東曾表示，潰瘍性結(jié)腸炎治療藥物PRA023具有“數(shù)十億美元的峰值銷售潛力”。 

除收購交易外，首席執(zhí)行官Rob Davis還提到，“我們還將合作視為一種重要工具?！?/p>

2023年10月19日，默沙東與第一三共合作，共同開發(fā)三種ADC侯選物：靶向HER3的patritumab deruxtecan（上市申請已獲得FDA優(yōu)先審評）；靶向B7-H3的ifinatamab deruxtecan；靶向CDH6的raludotatug deruxtecan。默沙東為此項合作斥資40億美元預(yù)付款和15億美元的2年持續(xù)付款，未來里程碑潛在付款最多達165億美元，總計約220億美元。

2024年，默沙東會出手嗎？

無論“我們?nèi)栽趯ふ?0億至150億美元的收購交易”，還是Keytruda懸在頭頂?shù)倪_摩克利斯之劍，似乎都提示著默沙東2024年的躍躍欲試。

根據(jù)Edward Jones醫(yī)療保健分析師John Boylan的評價，“默沙東每年都能產(chǎn)生強勁的現(xiàn)金流，這應(yīng)該會讓它通過內(nèi)部研究投資和收購實現(xiàn)增長?！?023年度財報提示，默沙東預(yù)計2024年公司業(yè)績將繼續(xù)增長，年收入將達到627億美元至642億美元。

首先持續(xù)加碼研發(fā)投入。2023年，默沙東研發(fā)投入高達305.31億美元，而2022年研發(fā)投入僅為135.48億美元，同比增長超1倍。值得注意的是，僅收購與剝離造成的相關(guān)成本就高達81.9億美元。

領(lǐng)域上，2023年第四季度和全年的銷售反映了腫瘤學和疫苗的持續(xù)增長。在未來十年展望上，默沙東的重點仍然是腫瘤學組合、心血管代謝和免疫學。

在研管線上，神經(jīng)科學、內(nèi)分泌與代謝疾病或為其早期布局方向。

文章來源：動脈網(wǎng)

作者：李秋萩