經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 12月29日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了中國(guó)新冠口服藥VV116的一項(xiàng)中國(guó)非劣效性3期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果。對(duì)于有高危因素的輕中度新冠成人患者，在至持續(xù)臨床康復(fù)時(shí)間方面，VV116非劣于輝瑞的Paxlovid，VV116組的臨床恢復(fù)時(shí)間更短，且不良事件更少。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》為全球權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊，上述研究為《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的首個(gè)中國(guó)自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)，主要在2022年上半年上海疫情高發(fā)的窗口期完成。

這項(xiàng)研究由上海瑞金醫(yī)院牽頭，在7家上海醫(yī)院開(kāi)展。VV116是由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所與武漢病毒研究所、新疆理化技術(shù)研究所等單位共同研發(fā)的一種新冠病毒RNA復(fù)制酶小分子抑制劑，由中國(guó)藥企君實(shí)生物（01877.HK/688180.SH）與合作伙伴共同承擔(dān)VV116的臨床開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作，也共同享有該藥物的商業(yè)化權(quán)益。

頭對(duì)頭研究達(dá)到非劣效

VV116和Paxlovid都是小分子新冠口服藥物，但兩者針對(duì)的是不同靶點(diǎn)。VV116是核苷類藥物，針對(duì)的靶點(diǎn)為RdRp，與默沙東的Molnupiravir靶點(diǎn)相同；Paxlovid針對(duì)的靶點(diǎn)是3CL蛋白酶。

上述研究為VV116與Paxlovid的頭對(duì)頭研究，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院牽頭開(kāi)展，是奧密克戎變異株流行期間首個(gè)針對(duì)中國(guó)COVID-19患者開(kāi)展的小分子口服抗病毒藥物“頭對(duì)頭”III期臨床研究。

這項(xiàng)研究為一項(xiàng)多中心、單盲（研究者保持盲態(tài)）、隨機(jī)、對(duì)照III期臨床試驗(yàn)，于2022年4月4日至5月2日，在上海的7家新冠肺炎定點(diǎn)醫(yī)院聯(lián)合開(kāi)展，共納入822例確診為伴有進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的輕度至中度COVID-19成人患者，按照1：1的比例被分配至VV116組和Paxlovid組。最終，共有771例（全分析集）患者接受了VV116（n=384）或Paxlovid（n=387）的治療。

其中，全分析集患者的中位年齡為53歲（范圍：18~94），女性占比50.2%，輕癥患者占比92.1%，75.7%的患者全程接種新冠疫苗或接種過(guò)加強(qiáng)針，77.3%的患者在癥狀出現(xiàn)5天內(nèi)接受了VV116或Paxlovid治療?；颊咧凶畛Ｒ?jiàn)的高風(fēng)險(xiǎn)因素包括：年齡≥60歲、心血管疾?。òǜ哐獕海⒎逝只虺谺MI≥25、目前吸煙和糖尿病。

研究的主要終點(diǎn)是從隨機(jī)至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間。次要療效終點(diǎn)包括截至第28天進(jìn)展為重度/危重COVID-19或全因死亡的患者比例，COVID-19相關(guān)癥狀評(píng)分和WHO臨床進(jìn)展量表評(píng)分變化、至持續(xù)癥狀消失的時(shí)間、核酸陰性時(shí)間等。安全性終點(diǎn)包括不良事件和嚴(yán)重不良事件情況。

根據(jù)最終分析結(jié)果（截至2022年8月18日），在全分析集人群中，VV116與Paxlovid相比在“至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間”達(dá)到非劣效，且VV116組比Paxlovid組的中位恢復(fù)時(shí)間更短，VV116組為4天，Paxlovid組為5天。

VV116組和Paxlovid組在“至持續(xù)癥狀消失的時(shí)間”、“至首次核酸陰性時(shí)間”方面表現(xiàn)類似，中位時(shí)間均為7天。在每一個(gè)預(yù)設(shè)時(shí)間點(diǎn)（第5、7、10、14、28天），VV116組癥狀緩解的患者比例均高于Paxlovid組。兩組患者均未發(fā)生進(jìn)展為重度/危重COVID-19或死亡。

此外，該研究中約3/4的患者曾接種過(guò)新冠疫苗，而此類患者在大多數(shù)的研究中會(huì)被排除在外，亞組分析結(jié)果顯示，VV116和Paxlovid在接種或未接種疫苗人群中的治療結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在安全性方面，VV116比Paxlovid的安全性顧慮更少。VV116組的AE發(fā)生率低于Paxlovid組。值得注意的是Paxlovid與多種藥物存在相互作用，而VV116不會(huì)抑制或誘導(dǎo)主要藥物代謝酶，或者抑制主要藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此與合并用藥發(fā)生相互作用可能性小。

臨床恢復(fù)和預(yù)防重癥

在這次發(fā)表最終的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果之前，君實(shí)生物上一次披露VV116的進(jìn)展是在2022年5月。

5月25日，君實(shí)生物公布了VV116的部分?jǐn)?shù)據(jù)，稱VV116在III期注冊(cè)臨床研究中達(dá)到方案預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)和次要有效性終點(diǎn)。

當(dāng)時(shí)，業(yè)界對(duì)VV116討論最多的是主要終點(diǎn)的問(wèn)題，其設(shè)定的主要終點(diǎn)是“臨床恢復(fù)”，而“預(yù)防重癥及死亡”卻是次要終點(diǎn)。

12月29日，中日友好醫(yī)院副院長(zhǎng)、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任曹彬撰文稱，初始臨床主要終點(diǎn)設(shè)置了轉(zhuǎn)重和癥狀恢復(fù)時(shí)間。研究團(tuán)隊(duì)為了搶時(shí)間，妥協(xié)了部分嚴(yán)謹(jǐn)性，包括未開(kāi)展雙盲設(shè)計(jì)（因?yàn)殡p盲需要進(jìn)行藥品準(zhǔn)備）。從試驗(yàn)過(guò)程文件，可以發(fā)現(xiàn)VV116臨床試驗(yàn)最終放棄了雙終點(diǎn)，僅保留了癥狀緩解時(shí)間這一個(gè)臨床終點(diǎn)。可能是由于研究團(tuán)隊(duì)在試驗(yàn)執(zhí)行過(guò)程中發(fā)現(xiàn)奧密克戎毒株致病性下降，導(dǎo)致重癥事件發(fā)生概率極低。也正如預(yù)期，結(jié)果表明兩組進(jìn)展為重型的受試者人數(shù)為0。

曹彬表示，研究團(tuán)隊(duì)并非直接以癥狀改善時(shí)間作為臨床終點(diǎn)，進(jìn)行非劣臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，而是原計(jì)劃以臨床轉(zhuǎn)重作為終點(diǎn)開(kāi)展的非劣設(shè)計(jì)。奈何奧密克戎毒株致病性下降導(dǎo)致該終點(diǎn)無(wú)法實(shí)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)被迫選擇癥狀改善作為終點(diǎn)。

“從目前情況來(lái)看，靶向減少重癥發(fā)生這一適應(yīng)證已經(jīng)基本不可能完成。針對(duì)新冠門診輕癥患者的癥狀改善適應(yīng)證，是目前尚未被滿足的臨床需求。由于流行毒株始終在發(fā)生變化，相應(yīng)的臨床癥狀也出現(xiàn)了不同程度改變。”曹彬表示，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2020年9月公布的Covid-19藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則將14項(xiàng)癥狀作為主要終點(diǎn)，這是針對(duì)早期的新冠毒株癥狀。VV116研究所采用的臨床癥狀緩解修改為11個(gè)癥狀的緩解，未包含味覺(jué)障礙、嗅覺(jué)障礙、乏力/疲勞。

近期，日本鹽野義制藥公司的抗新冠病毒新藥ensitrelvir在日本獲批，該藥物針對(duì)的靶點(diǎn)與Paxlovid相同。

曹彬稱，不斷變化的外部環(huán)境不僅是VV116研究團(tuán)隊(duì)需要面臨的，對(duì)其他新藥臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)也是一個(gè)重大考驗(yàn)。