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經(jīng)濟(jì)觀察報 記者 瞿依賢 2023年9月20日傍晚，王芳的手機(jī)彈出一則語音：芳姐，我們終于納入《第二批罕見病目錄》了。聽完消息，王芳瞬間流下了眼淚。

王芳是泡泡家園神經(jīng)纖維瘤病關(guān)愛中心負(fù)責(zé)人，她本人也是神經(jīng)纖維瘤病患者。神經(jīng)纖維瘤病患者常多發(fā)“泡泡”一樣的腫瘤，輕癥者皮膚表面色素沉積、體表腫塊、容貌改變，重癥者骨骼畸型、癱瘓，甚至有生命危險。

神經(jīng)纖維瘤病今年上半年迎來了一款特效藥物，王芳和病友都想推動這款藥進(jìn)入醫(yī)保，也希望吸引更多的神經(jīng)纖維瘤病藥物研發(fā)，這在很大程度上有賴于神經(jīng)纖維瘤病進(jìn)入《第二批罕見病目錄》。

2018年5月，《第一批罕見病目錄》出臺，彼時，王芳掌握的信息較少，也不清楚申報流程，看到第一批目錄沒有神經(jīng)纖維瘤病，她和病友們都很失落。

直到2019年，可以申報第二批罕見病時，王芳已經(jīng)做了兩三年患者組織工作，她想要做得更多，包括推動藥物進(jìn)入中國市場、用藥得到保障等等，所以開始委托北京病痛挑戰(zhàn)基金會、蔻德罕見病中心、醫(yī)生、藥企等主體幫忙申報。

9月20日，得知神經(jīng)纖維瘤病進(jìn)入目錄后，泡泡家園的多個病友群里，群成員都很激動，他們期待今年上半年獲批的藥物進(jìn)入醫(yī)保，也期待更多惠民保納入這款藥。

為這一消息振奮的，不僅是王芳身后的病友們，還包括其他85種罕見病。這是長達(dá)5年的等待，按照《罕見病目錄制訂工作程序》，罕見病目錄的動態(tài)更新時間原則上不短于2年，因為疫情等原因，第二批目錄隔了5年才出來。

加上第一批收錄的121種，目前，罕見病目錄已經(jīng)覆蓋207種罕見病。這遠(yuǎn)不是罕見病的全部，沒有進(jìn)入目錄的罕見病患者開啟了新一輪希冀與等待。

什么是罕見病？誰來定義罕見病？

中國僅有學(xué)術(shù)團(tuán)體定義，尚無官方定義，對于一種疾病是不是罕見病，罕見病目錄代表了行政邏輯起點。很大程度上，罕見病對應(yīng)藥物的引進(jìn)和獲批速度、診療指南的出臺、藥物能否進(jìn)醫(yī)保和普惠保險，都依據(jù)這個目錄。

多位罕見病患者組織負(fù)責(zé)人對經(jīng)濟(jì)觀察報表示，進(jìn)罕見病目錄，幾乎相當(dāng)于診療與用藥保障的基礎(chǔ)。沒有這個“一”，其他所有工作都是“零”。

破冰

2018年出臺的第一批目錄給121種疾病提供了“一”。全國罕見病學(xué)術(shù)團(tuán)體主委聯(lián)席會議秘書長、北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會副主任委員王琳深度參與了第一批罕見病目錄的制定。

“這是中國政府第一次向全世界宣告：我們直面罕見病。”王琳說，以往開國際會議時，被問及中國罕見病的定義是什么、中國有哪些罕見病，專家們都無言以對，有了第一批目錄，至少可以回答：現(xiàn)階段我們根據(jù)這121種疾病開展罕見病工作。

當(dāng)然，第一批罕見病目錄也有不完善的地方，比如脊柱側(cè)彎、冠狀動脈擴(kuò)張都不是一個疾病群，而是影像學(xué)表現(xiàn)，但在當(dāng)時，第一批罕見病目錄的出臺無疑具有破冰意義。

現(xiàn)在，談?wù)摵币姴∷坪醭闪酸t(yī)藥行業(yè)的“時尚”，但時間倒流幾年，第一批罕見病目錄的出臺并非易事，長達(dá)幾年的制定過程是“一路跌跌撞撞走來的”。

北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會主任委員、北京大學(xué)第一醫(yī)院原副院長丁潔是第十一、十二、 十三屆全國政協(xié)委員，剛開始履職時就接觸到罕見病，當(dāng)時專家們已經(jīng)在爭論，罕見病的定義到底是什么？

衛(wèi)生部門的一位領(lǐng)導(dǎo)曾跟丁潔說，你們專家先爭論清楚罕見病的定義，再來說藥物和保障等其他事情。

丁潔回憶，專家們集思廣益后提出，中國能不能列一個清單，有了清單就可以往前推進(jìn)工作了。

之后，北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會在2012年成立，學(xué)術(shù)交流平臺有了。丁潔和分會專家們列了一個清單，有幾十種罕見病。衛(wèi)生部門的反饋是：挺好，能不能再多列一些疾病。

在衛(wèi)生部門的組織下，多批專家的工作同時推進(jìn)。此后，罕見病診療與保障專家委員會組建，研究提出符合中國國情的罕見病定義和病種范圍，組織制定罕見病防治有關(guān)技術(shù)規(guī)范和臨床路徑。

第一屆委員會一共有18名相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，包括罕見病診療、藥學(xué)和藥品供應(yīng)保障、罕見病篩查、醫(yī)療保險、新農(nóng)合和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等領(lǐng)域。

該專家委員會決定了幾個原則：首先參考?xì)W盟Orphanet罕見病目錄的病種，盡可能去對應(yīng)ICD（國際疾病分類）編碼；其次，要有比較清晰的診斷方法和路徑；再有，境內(nèi)或境外需要有獲批的藥物；最后，以遺傳性疾病為主，罕見腫瘤等疾病原則上暫不列入第一批目錄的范疇。

實際操作上，專家委員會向全國三級甲等醫(yī)院以上重點科室的專家征集罕見病病種，以醫(yī)院或者以專家的名義申報。

王琳記得，最開始收集到了大概300種疾病，專家討論后，認(rèn)為把總數(shù)設(shè)置在100-200種比較合適。主要依據(jù)歐盟Orphanet罕見病目錄的發(fā)病患病率，以及臨床專家的意見，反復(fù)推敲后確定了第一批納入121種。過程中，專家委員會開了大大小小無數(shù)次會。

第一批罕見病目錄的出臺，被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是罕見病領(lǐng)域“零的突破”和“春天的到來”。

“在出臺之前我們討論，一定要把‘第一批’三個字冠在前面，意味著今后必須有目錄的動態(tài)調(diào)整和增補(bǔ)。為了促進(jìn)工作規(guī)范化和制度化，很快出臺了《罕見病目錄制定工作程序》。”王琳說。

獲益

納入目錄后，罕見病患者的獲益是實實在在的。

中國法布雷病友會的創(chuàng)始人黃錚匯告訴經(jīng)濟(jì)觀察報，法布雷病以前在中國沒有藥物治療，但在境外有獲批多年的藥物。

愛爾蘭生物制藥企業(yè)夏爾（2019年1月被日本藥企武田收購）大概在2016年就和法布雷病友會接觸，從2016年年底開始面向法布雷患者做了三四批次調(diào)研，了解中國市場的患者需求，結(jié)論是，中國市場確有需求。但是夏爾沒有立即提交藥品上市申請，還在觀望中。

2018年3月，夏爾用于治療法布雷病的瑞普佳進(jìn)入國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的第二批臨床急需境外新藥名單。

2018年5月，第一批目錄出臺，法布雷病在目錄中。

2018年8月，瑞普佳在中國的上市申請?zhí)峤?。這款藥物在2020年8月獲批。

在2021年底的國家醫(yī)保談判中，瑞普佳談判成功，進(jìn)入目錄，按50kg的體重算，年治療費用降到20多萬元，再算上醫(yī)保支付比例、大病政策、普惠保險等，個人花費部分是一個可承受的價格。

黃錚匯非常關(guān)注法布雷病領(lǐng)域的藥物進(jìn)展，他說，國內(nèi)現(xiàn)在有2個口服藥、1個基因治療藥物在做臨床，韓國也有一款藥物在做臨床，“這么多藥物能夠在短時間內(nèi)上臨床，多家公司從原來對法布雷一無所知到陸續(xù)找來溝通開展臨床，法布雷病患者群體切實獲益了，轉(zhuǎn)變就從進(jìn)入第一批罕見病目錄開始”。

亨廷頓舞蹈癥也是典型案例。

亨廷頓舞蹈癥主要表現(xiàn)為神經(jīng)和語言的失調(diào)，癥狀是不停跳舞，被稱為“致命的舞蹈”。據(jù)估計，中國目前約有3萬名亨廷頓舞蹈癥患者。

梯瓦公司的氘丁苯那嗪2017年在美國上市，這是治療亨廷頓舞蹈癥的第一個氘代藥物。中國有些患者購買印度的仿制藥，但副作用很大，吃了以后可能產(chǎn)生自殺傾向。

國內(nèi)患者給企業(yè)寫信，要求把這款藥物引進(jìn)中國，但企業(yè)沒有回音。轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在2018年第一批罕見病目錄公布以后，亨廷頓舞蹈癥出現(xiàn)在目錄當(dāng)中。同時，國家藥監(jiān)局和國家衛(wèi)健委聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于優(yōu)化藥品注冊審評審批有關(guān)事宜的公告》明確，對于境外已上市的罕見病藥品，經(jīng)研究確認(rèn)不存在人種差異的，企業(yè)無需申報臨床試驗，可直接以境外試驗數(shù)據(jù)申報上市。

企業(yè)看到了希望，2019年12月，梯瓦在中國提交了氘丁苯那嗪的上市申請；2020年5月，這款藥物被國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市；2020年12月，這款藥物經(jīng)過談判進(jìn)入了國家醫(yī)保目錄；2021年1月，氘代丁苯那嗪片在中國正式上市。

罕見病目錄、臨床急需境外新藥名單、優(yōu)先審評通道、醫(yī)保談判目錄，背后是一款罕見病藥物如何引進(jìn)中國并被納入醫(yī)保的過程，各個環(huán)節(jié)環(huán)環(huán)相扣，而最重要的基石，就是罕見病目錄。

第二批

“從第二批目錄來看，基本上進(jìn)的都是已經(jīng)有藥上市或在研的，這個信號是很明顯的。”北京病痛挑戰(zhàn)基金會副理事長、瓷娃娃罕見病關(guān)愛中心創(chuàng)始人王奕鷗告訴經(jīng)濟(jì)觀察報。

北京病痛挑戰(zhàn)公益基金會是北京市第一家關(guān)注罕見病領(lǐng)域的公益基金會，一直在培育罕見病自組織。在第二批目錄的申報過程中，北京病痛挑戰(zhàn)基金會幫助89種罕見病遞交了申報，其中24種罕見病成功進(jìn)入第二批目錄。

9月20日傍晚，王奕鷗的手機(jī)涌進(jìn)來各種信息，一邊是進(jìn)了第二批目錄的患者組織在高興，一邊是沒有進(jìn)的患者組織在低落和不解。

王奕鷗身上有多重角色：罕見病患者、罕見病患者組織創(chuàng)始人、罕見病公益基金會負(fù)責(zé)人。她認(rèn)為首先要明確的是，大家對目錄的期待到底是什么，共性的是，提升醫(yī)生對疾病的了解程度，讓罕見病能夠及時被診斷和發(fā)現(xiàn)。有藥的罕見病患者，希望藥物能盡快進(jìn)入中國，后續(xù)還能進(jìn)醫(yī)保；沒有藥的罕見病患者，可能期待提升醫(yī)生的關(guān)注、促進(jìn)藥物的研發(fā)。

王奕鷗比較理解目前目錄制定的邏輯，“先把有藥的這些納入目錄，沒藥的再慢慢通過別的方式推動。但也希望未來可以給沒有特效藥的罕見病留一些空間，（進(jìn)目錄）對提升他們的確診、對癥治療和及時干預(yù)等非常重要”。

制定第二批目錄的一位核心成員告訴經(jīng)濟(jì)觀察報，第二批目錄一直到公布前都在更改，直到落款的9月18日才定下來。

在第二批目錄中沒有找到庫欣病時，庫欣病患者組織負(fù)責(zé)人陳馨說，“太難過了”。

陳馨不解，她聽說一共遞交了200多種罕見病的申請，納入目錄的卻只有86種，“遴選的標(biāo)準(zhǔn)是什么？庫欣病的不符合項在哪里？”

根據(jù)國家衛(wèi)健委公布的《罕見病目錄制訂工作程序》，納入目錄的病種應(yīng)當(dāng)同時滿足以下條件：國際國內(nèi)有證據(jù)表明發(fā)病率或患病率較低；對患者和家庭危害較大；有明確診斷方法；有治療或干預(yù)手段、經(jīng)濟(jì)可負(fù)擔(dān)，或尚無有效治療或干預(yù)手段、但已納入國家科研專項。

陳馨表示，庫欣病的發(fā)病率在2-3例/百萬人，診斷方法、治療或干預(yù)方法都很明確，在歐洲、美國都是罕見病，國外有幾款有效藥物上市，國內(nèi)有效治療藥物不多，處于輔助地位，部分患者自行到國外自費采購治療藥物。

雖然沒有進(jìn)入罕見病目錄，但在中國國家罕見病注冊系統(tǒng)，庫欣綜合征（又名皮質(zhì)醇增多癥，70%是垂體來源的庫欣?。┦?75種已注冊疾病之一。這個系統(tǒng)是由北京協(xié)和醫(yī)院負(fù)責(zé)建設(shè)的國家級罕見病在線注冊平臺，在這個系統(tǒng)中，已注冊疾病和第一批罕見病目錄疾病是兩個單獨的條目。

從2019年開始，陳馨就一直為庫欣病進(jìn)目錄而努力，因為進(jìn)了目錄，就更有希望以罕見病單病種的形式進(jìn)國家大病醫(yī)保，“就算病友因為疾病不能工作了，也可以多增加6個月的醫(yī)療期，或者有最長24個月的病假期，可以沒有顧慮地去動手術(shù)”。

陳馨是高學(xué)歷背景，確診庫欣之前，早年在疾控部門工作過，后來又在跨國器械企業(yè)工作，她是行業(yè)內(nèi)會稱為“超級患者”的那類人，深諳所有能決定患者群體境遇的環(huán)節(jié)。

“目前庫欣病要進(jìn)大病醫(yī)保，保險條款要求必須做開顱手術(shù)，但科技發(fā)展了，目前絕大多數(shù)都是經(jīng)鼻微創(chuàng)，做微創(chuàng)則進(jìn)不了大病醫(yī)保。罕見病目錄只是第一步，進(jìn)了罕見病目錄以后，我希望庫欣病能夠進(jìn)大病醫(yī)保，庫欣病的治療藥物也能進(jìn)地方醫(yī)保和惠民保等，提高一部分保障待遇。”陳馨說。

關(guān)于是否要為第三批目錄做準(zhǔn)備，陳馨回答：不知道什么時候發(fā)布第三批，也不知道要不要重新提交、向哪里提交、要不要找醫(yī)生或者醫(yī)院提交。

定義

提到罕見病的所有工作，有一個繞不開的問題是：怎么定義罕見??？

2010年，中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會曾制訂中國版定義——新生兒發(fā)病率低于萬分之1，患病率低于50萬分之1，這是中國第一個罕見病定義。但是范圍卡的太小，按照這個定義，許多大家公認(rèn)的罕見病都被排除在外，比如龐貝病。

此后多年，努力不斷、討論不斷、爭議不斷。因為缺乏流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，不管用發(fā)病人數(shù)低于多少萬，還是用發(fā)病率、患病率低于多少萬分之一，細(xì)究起來，某種疾病納入或未納入中國罕見病范疇可能會引發(fā)爭議或分歧。但是為了罕見病工作規(guī)范化、與世界接軌，中國的罕見病定義必須修訂。

主導(dǎo)2010版定義的哈爾濱醫(yī)科大學(xué)校長張學(xué)、上海市醫(yī)學(xué)會罕見病專科主委李定國重新領(lǐng)銜，2021年1月在上海、2021年6月在齊齊哈爾，兩次組織召開中國罕見病定義跨學(xué)科專家研討會，參會人員包括醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、法學(xué)、流行病學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、醫(yī)政管理、藥政管理、醫(yī)保研究、社保研究領(lǐng)域的專家等。

2021年9月，中國罕見病定義第三次多學(xué)科專家研討會后，發(fā)布了《中國罕見病定義研究報告2021》。報告提出的新定義為：新生兒發(fā)病率低于萬分之1，患病率低于萬分之1，患病人數(shù)低于14萬，符合其中一項的疾病，即可為罕見病。

按照新定義，《第一批罕見病目錄》有12個疾病在新定義之外，因此報告建議，如果單病種患者人數(shù)超過14萬，可以考慮調(diào)出目錄。

丁潔和王琳都是《中國罕見病定義研究報告2021》的核心專家，王琳是執(zhí)筆人。

“中國必須要有明確的定義，罕見病的‘罕見’二字是個數(shù)字概念，需要有剛性的東西來界定何為罕見。如果永遠(yuǎn)以目錄的形式出現(xiàn)，一直參照歐盟的發(fā)病率，中國的罕見病定義就出不來。”王琳說，藥監(jiān)、衛(wèi)健、醫(yī)保系統(tǒng)，關(guān)于罕見病的政策出臺了很多，都是在沒有定義的情況下出的，政策銜接上會出現(xiàn)問題。參照其他國家慣例，定義可以由學(xué)術(shù)團(tuán)體制定、修訂，政府采納使用。

事實上，沒有定義，相關(guān)部門的工作也受掣肘，比如藥監(jiān)部門出臺罕見疾病的臨床技術(shù)指導(dǎo)原則，里面沒有用“罕見病”，用的是“罕見疾病”。

附帶的解釋是：“目前在我國尚無明確的罕見病定義，雖已發(fā)布了《罕見病目錄》，但尚不能涵蓋所有發(fā)病率極低的疾病。為指導(dǎo)發(fā)病率極低的一類疾病的藥物研發(fā)，而非僅限定于《罕見病目錄》中的疾病，本指導(dǎo)原則中，采用了‘罕見疾病’的描述，以避免與《罕見病目錄》中‘罕見病’的概念發(fā)生混淆。”

根據(jù)《中國罕見病定義研究報告2021》，定義應(yīng)該成為制定中國罕見病目錄的主要標(biāo)準(zhǔn)之一，而且在今后一段時間內(nèi)定義與目錄并存。定義是較長期的宏觀規(guī)劃，目錄是階段時間內(nèi)聚焦的罕見病病種和工作目標(biāo)。并且，罕見病定義也應(yīng)該動態(tài)調(diào)整。

許多專家都認(rèn)為，罕見病工作應(yīng)該以立法的形式往前推。

在王琳看來，考慮罕見病立法工作，首先有兩個概念要厘清：第一，立綜合的法還是專項的法，不可能立一個罕見病法，就像不可能立一個糖尿病法；第二，是國家層面立法還是地方層面立法。