經濟觀察報 記者 瞿依賢 2022年3月1日早上，范曉虎看到傳奇生物首款CAR-T產品西達基奧侖賽（Cilta-cel）在美國獲批上市的消息。當天國內醫(yī)藥界紛紛為這個消息刷屏，作為傳奇生物的首席科學官、西達基奧侖賽的發(fā)明人，范曉虎說這是他自己早就預期中的結果，“所以心情也沒什么起特別波瀾”。

事實上，就當前國內的醫(yī)藥界的情況來看，這個預期中的結果卻并不尋常，首先這是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市的首款國產CAR-T；其次，獲批的時間距離信達生物的PD-1闖關FDA失利僅半個月，國產新藥能不能“出海”正是熱議話題；再者，西達基奧侖賽早在2017年就與國際醫(yī)藥巨頭強生旗下的楊森公司簽訂了全球合作開發(fā)協(xié)議，針對西達基奧侖賽在美國市場的投入和收益，兩家公司50：50。

不管是中國首款自主研發(fā)CAR-T產品在美獲批，還是保留平等權益“出海”，西達基奧侖賽在美國的上市為當前焦慮的國內生物醫(yī)藥企業(yè)，尤其是創(chuàng)新藥企們提供了一個可借鑒的樣本。

“黑馬”

美國臨床腫瘤學會ASCO是每年醫(yī)藥界的大盛事，很多重磅新藥都選擇在ASCO上公布最新研究數據。

2017年6月，ASCO的最后一天壓軸閉門會，傳奇生物向全球制藥界同行和專家公布了自研CAR-T產品I期臨床的早期數據。

根據研究組織者、西安交通大學第二附屬醫(yī)院血液內科副主任趙萬紅在會上的報告：35名接受傳奇生物CAR-T治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，33人（94%）在治療后2個月獲得臨床緩解，總緩解率為100%。

另外，最早接受治療的19名患者中，14名達到了嚴格的完全緩解，1名為部分緩解，還有4名患者取得了非常好的部分緩解。據了解，最早接受治療的患者生存已經超過1年，而且達到了健康人的生活狀態(tài)。

不是仿制，也不是改良，而是一家中國初創(chuàng)企業(yè)在“無人區(qū)”的探索和創(chuàng)新，西達基奧侖賽的數據一出，滿堂皆驚。當然，驚喜的同時還有驚疑，當時還是“7·22”事件之前，中國的臨床試驗數據在國際上并不被認可。

“去的時候懵懵懂懂的，想著和美國臨床醫(yī)生有一個交流的平臺就滿意了。沒想到當時數據報告完，一下就被全球媒體廣泛地宣傳和報道，傳奇就成了中國的‘黑馬’，引起了全球轟動。”范曉虎對經濟觀察報回憶當時的情景，趙萬紅報告之后，范曉虎作為這款產品的開發(fā)者被主持人邀請上臺參與現場的互動，剛從講臺下來就被全球多個制藥公司的高管圍住，希望尋求商業(yè)合作機會。

全球頂尖的生物醫(yī)藥公司強生作為血液腫瘤領域的巨頭，當時有幾十人在會場，旗下子公司楊森制藥的癌癥研究負責人彼得·萊博維茨也在現場，他對優(yōu)異的數據也存有疑問。

多家大藥廠邀請傳奇去訪問交流，范曉虎和同事立刻退掉了回國的機票，趕到強生和對方企業(yè)的腫瘤學負責人面對面交流。“當時我們只有相對簡單、原始的一些數據，跟大藥廠詳實的報告根本比不了，但我們就是展示老老實實的數據，有什么提問我都坦坦蕩蕩地回答，科學家之間的交流很容易”，范曉虎說，一個小時交流下來，彼得·萊博維茨就說，我相信你。

隨后，彼得·萊博維茨組織了強生全球近20人的團隊到傳奇生物的南京總部盡調，來的人包括臨床和藥政各方面的人員，而當時傳奇生物的全部員工不足20人。

強生一行在南京待了幾天，看了研發(fā)、生產幾大塊業(yè)務的現狀之后，雙方很快達成合作意向。事實上，強生跟傳奇天然有合作優(yōu)勢，全球骨髓瘤領域幾百億美元市場，新基和強生兩家公司是最大的占有者，而新基已經就西達基奧侖賽的唯一競品Abecma與CAR-T公司藍鳥生物（Bluebird）達成合作。

強生當時給傳奇提供了幾個合作選項，有共同投資共同開發(fā)的，也有買斷美國市場權益的。“這是中國人原創(chuàng)的創(chuàng)新藥，而且可能通過和MNC合作進入全球市場。我們應該是共同開發(fā)、平等開發(fā)。”范曉虎說。

最終在2017年12月，傳奇生物與強生簽訂了獨家全球許可和合作協(xié)議，共同進行西達基奧侖賽的開發(fā)和商業(yè)化。在大中華地區(qū)，傳奇生物與強生將以7：3的比例共同承擔成本和分享收益；除此之外的全球其他地區(qū)，約定比例為5：5。強生方面向傳奇生物支付3.5億美元首付款及后續(xù)里程碑付款，這是當時中國藥企對外專利授權首付款最大金額記錄及合作最優(yōu)條件。

中國一家小型生物科技企業(yè)和世界上最大的醫(yī)藥巨頭實現了平等合作，所有商業(yè)決策都共同決定。

截至2022年3月，傳奇生物已經累計獲得了強生方面3.5億美元的預付款和2.5億美元的里程碑付款，合計6億美元。

在3月3日的新聞發(fā)布會上，傳奇生物首席執(zhí)行官、首席財務官黃穎說，通過和強生的合作，傳奇生物在西達基奧侖賽的研發(fā)、注冊過程中壯大了自己的能力，從早期研發(fā)到晚期研發(fā)，包括臨床、商業(yè)化生產、GMP生產、合規(guī)注冊等流程，傳奇生物團隊積極參與了整個流程，在學習的過程中也培育了自己能力。

初創(chuàng)

在2017年6月的ASCO上成為“黑馬”之前，很長一段時間里，傳奇生物只是名不見經傳的小公司。

上世紀90年代，范曉虎在中國西安交通大學獲得醫(yī)學博士學位，之后到日本留學，在廣島大學獲得應用免疫學博士學位，再赴加拿大多倫多大學兒童醫(yī)院完成了人類B細胞耐受領域的博士后工作。期間，他在小兒血型不配合心臟移植的機制基礎研究方面取得重大突破。

2014年，想回國發(fā)展、做轉化醫(yī)學的范曉虎加入了總部位于南京的金斯瑞，擔任抗體與蛋白工程部負責人一職。那時，金斯瑞已是基因合成領域全球排名第一的CRO（合同研究組織）公司，范曉虎在最后一輪面試時問金斯瑞的高管，除了掙服務的錢，金斯瑞有沒有想過做自己的創(chuàng)新藥？得到的答案是肯定的。

2014年底，金斯瑞成立了子公司傳奇生物，原計劃從事納米抗體藥物開發(fā)。2015年經過多方調研和斟酌，最終選擇了細胞治療作為傳奇生物的發(fā)展方向，此后，范曉虎組建了年輕的團隊開始專門研究細胞治療。當時加上他自己，團隊總共8個人。

“雖然注冊了公司，但在金斯瑞內部都是相對保密的，沒有公開宣傳。而且金斯瑞當時有1700多員工，七八個人的團隊也不太引人注意。”范曉虎回憶，當時他把另一個事業(yè)部閑置的80平方米辦公室借來，2/3當成辦公室，1/3改造成分子實驗室，利用金斯瑞各項服務，設備則能借就借，行政事務等也都是金斯瑞幫忙處理。就這樣，范曉虎和團隊埋頭開發(fā)起了新藥。

2015、2016年，國內能做CAR-T臨床試驗的醫(yī)院并不多，大部分臨床醫(yī)生都沒有經驗，而且國外報道中針對CD19靶點的CAR-T毒副作用都很大。

范曉虎一邊科研一邊找合作醫(yī)院，跑了好幾家醫(yī)院都不順利，最后想到自己是西安醫(yī)科大學（現西安交通大學醫(yī)學院）畢業(yè)的。在同學群里求助之后，他找到了大學時同一個大班上課的趙萬紅。最后，傳奇生物跟西安交通大學第二附屬醫(yī)院簽了合作協(xié)議，也拿到了倫理批件，所有必要條件都達成之后就開始了病人入組。

2016年3月，幾乎跟唯一競品藍鳥生物的Abecma在同一時間，西達基奧侖賽也完成第1例病人的給藥。到2016年底已經有了9個病人的數據，范曉虎很振奮，“大部分患者達到了完全緩解的標準，而且安全性可控，劑量也很小”。

在2016年蘇州血液學峰會上，趙萬紅也報告了西達基奧侖賽的早期數據，當時就引起了國內骨髓瘤專家的關注，因為臨床數據優(yōu)異很多專家都不相信：多發(fā)性骨髓瘤這么不可治愈的腫瘤，怎么可能有這么高的緩解率？與此同時，國內CAR-T公司對BCMA靶點的關注也多了起來。

“出海”

當年，CAR-T療法在國內被當作第三類醫(yī)療技術監(jiān)管，如果要走新藥申報，只有國際市場這一條路。范曉虎想，那就走國際市場。

起先，金斯瑞的BD（商務拓展）同事帶著范曉虎去看理論上輻射整個東南亞的香港市場，打算在香港建生產設施。但香港一年只有幾十個多發(fā)性骨髓瘤病人，范曉虎覺得一定要到美國去。金斯瑞也認可，覺得可以到美國去看看可行性，看能不能找到CRO和CMO（合同生產組織）。

2016年12月，范曉虎飛抵紐約，在紐瓦克機場和金斯瑞駐北美的BD同事匯合。兩人租了車，把新澤西和附近幾個州有GMP資質、有細胞治療產品生產經驗的CMO拜訪了一遍，最后找到一家非營利性的組織，能做病毒載體、能生產細胞，還能幫助聯(lián)系藥政顧問。就這樣，傳奇生物憑借一點點資金開始準備在美國申請新藥臨床試驗（IND）。

2017年在ASCO大會上被美國記者問及西達基奧侖賽在美國的臨床試驗情況，范曉虎回答，underway（正在進行）。

這也使得強生在后來的接觸中更加積極主動，一家來自中國的小公司，自己已經在美國找好了CRO、CMO，初生牛犢不怕虎地打算報CAR-T藥品的IND了。強生甚至主動問傳奇方面是否需要幫忙，哪怕達不成合作也表示愿意幫忙。

用范曉虎的話說，天時地利人和之下，此后的一切都很順利：2018年3月，西達基奧侖賽在中國拿到首個細胞治療藥物臨床試驗批件，同年5月在美國拿到IND許可。直至2022年3月1日，西達基奧侖賽在美國獲批上市。

西達基奧侖賽的獲批是基于一項CARTITUDE-1研究的關鍵數據。CARTITUDE-1是一項正在進行的1b/2期、開放標簽、單臂、多中心的研究，旨在評估西達基奧侖賽治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者的安全性和有效性，在美國的16個中心和日本的4個中心開展。

中位隨訪21.7個月的臨床數據顯示，97名患者輸注了CAR-T，總緩解率、完全緩解率分別為98%、83%，無進展生存期尚未達到。

“當然，沒有任何一個戰(zhàn)略決定是完美的，我們要和合作方平等開發(fā)就必須同樣要投入大量資本，而不光是產品和技術，分享知識產權。但我仍然覺得非常值得，（出海）這個決定是對的，給傳奇生物由生物科技公司成長為真正的跨國藥企建立了地基。”范曉虎說。