余詩琪/文 國產(chǎn)創(chuàng)新藥企終于把出海的“大門”又打開了一點點。

3月1日，傳奇生物的CAR-T療法——西達(dá)基奧侖賽正式獲得美國藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，這是首款在美國獲批上市的中國原創(chuàng)CAR-T療法。而在一個月前，美國藥監(jiān)局曾高調(diào)宣布對中國創(chuàng)新藥審批收緊，信達(dá)生物的PD-1就遭遇“折戟”，業(yè)內(nèi)一度認(rèn)為FDA的大門對國產(chǎn)創(chuàng)新藥企關(guān)閉了。

此前傳奇生物一直默默無聞，但2017年它在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上憑借著一組客觀緩解率（ORR）達(dá)到了100%的試驗數(shù)據(jù)驚艷全場，吸引到了強生這樣的合作伙伴，簽訂了全球獨家許可和合作協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化這款產(chǎn)品。之后，強生向傳奇生物支付了3.5億美元的首期款以及后續(xù)更高金額的里程碑付款，這在當(dāng)時也創(chuàng)下了中國藥企對外專利授權(quán)首付款最大金額記錄及合作最優(yōu)條件。

從立項到在美國獲批上市，從9人的團隊到成為全球有超過1000名員工的細(xì)胞治療的主要玩家，傳奇生物用了7年時間給國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海提供了一個可參考的樣本。

在西達(dá)基奧侖賽獲批之際，經(jīng)觀大健康專訪了傳奇生物首席科學(xué)官、聯(lián)合創(chuàng)始人范曉虎博士，在首個獲批出海的國產(chǎn)CAR-T療法背后還有哪些故事，下一步傳奇生物將向哪突破？

 經(jīng)觀大健康：2014年BCMA靶點的CAR-T療法在全球都是一個空白領(lǐng)域，這個立項策略是基于什么考慮？

范曉虎：其實2014年公司剛成立的時候并沒有完全確定方向，當(dāng)時擺在我們面前的不只有CAR-T療法，還有納米抗體藥物研發(fā)等。起初我主要負(fù)責(zé)抗體蛋白工程，但我一直對CAR-T療法很感興趣，加上之前的學(xué)術(shù)積累也是圍繞免疫學(xué)和細(xì)胞基因治療，后來我們就開始主攻細(xì)胞治療。

剛開始，我們只有一個想法，那就是創(chuàng)新，做真正的創(chuàng)新，不做行業(yè)的追隨者。所以我們沒想著去擠那些熱門靶點，而是從市場調(diào)研與臨床出發(fā)，在發(fā)現(xiàn)幾乎沒有人關(guān)注BCMA靶點，國內(nèi)也幾乎沒有人在多發(fā)性骨髓瘤的研究上發(fā)力時，基于長期學(xué)術(shù)與臨床經(jīng)驗的判斷以及團隊的綜合考量，我們認(rèn)為它很有可能是個“黃金賽道”。因為這個靶點和髓瘤細(xì)胞增殖相關(guān)，且只在所有多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上高表達(dá)，有很大的機會是多發(fā)性骨髓瘤藥物研發(fā)的高潛力靶點。多發(fā)性骨髓瘤是個典型的小癌種大市場，因為它復(fù)發(fā)難治，需要不斷用藥，美國患者最多治療到了15線。也正是基于這些，我們做了個很大膽的決定，從2014年開始就集全力開發(fā)BCMA靶點的CAR-T療法。

經(jīng)觀大健康：當(dāng)時內(nèi)部對CAR-T產(chǎn)品的認(rèn)知和期望是什么？

范曉虎：剛成立的時候，我們整個團隊基本上都是剛畢業(yè)的應(yīng)屆碩士生，之前都沒怎么接觸過CAR-T療法，可以說是我們從零開始。

當(dāng)時國內(nèi)對CAR-T的期望不高，甚至全球都不認(rèn)為免疫治療可以治愈腫瘤，整個產(chǎn)業(yè)界也在旁觀，全球大藥廠內(nèi)部也在評估CAR-T方向，普遍的認(rèn)為CAR-T做起來太難了，諾華也是在賓夕法尼亞大學(xué)團隊做成了之后才開始介入這個領(lǐng)域，傳奇生物算是第一批“開荒”的人。

經(jīng)觀大健康：從0到1，整個研發(fā)過程經(jīng)歷了哪些挑戰(zhàn)？

范曉虎：挑戰(zhàn)是非常多的，但主要集中在兩個方面。一是最初的人才稀缺，二是當(dāng)時研發(fā)條件也比較艱苦，七、八個人天天到處找?guī)旆?，還擠在其他部門的細(xì)胞培養(yǎng)間共享生物安全柜。2014年到2017年，差不多整個研發(fā)投入在300萬美元左右，我自己也出了1/10，那個時候我們經(jīng)常要想的是怎么花錢更劃算。

再者，當(dāng)時這個領(lǐng)域在國內(nèi)是一片空白，也沒辦法申報IND（臨床試驗申請）批件，理論上說我們的心血很有可能會打水漂，沒有IND批件也就意味著沒辦法走上市流程，這是一場豪賭。頂著這樣的壓力，我最后還是找到老同學(xué)合作，才正式開始做由研究者發(fā)起的探索性臨床研究。

回想起來，一切付出都是有回報的。在2017年底ASCO會議（美國臨床腫瘤學(xué)會年會）公布臨床數(shù)據(jù)之后，我們在這個行業(yè)里引起了極大關(guān)注。國家藥監(jiān)局也很重視，一直和我們保持密切溝通，之后我們獲得了國內(nèi)第一個CAR-T療法的IND批件，而且直接批的是二期臨床。2020年，又獲得了國內(nèi)首個突破性治療藥物認(rèn)定。

經(jīng)觀大健康：在2017年去參加ASCO會議前已經(jīng)在考慮出海的策略了嗎？

范曉虎：2017年底的ASCO會議對傳奇而言是一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點，也是我們第一次在世界的舞臺亮相。在那之前，我曾提出“出海”戰(zhàn)略，因為單靠中國市場肯定是不夠的，尤其那時CAR-T療法在國內(nèi)沒有被作為藥物監(jiān)管，從臨床到商業(yè)化獲批的路徑是完全空白。我們只能去沖海外市場，不可能靠自己一直燒錢做下去。

如果計劃未來去海外做臨床試驗，申請FDA的IND（臨床試驗申請）批件，那么尋找一個全球的合作伙伴是當(dāng)時的最優(yōu)解。

經(jīng)觀大健康：為什么選擇跟強生合作，有什么考慮？

范曉虎：在2017年ASCO會議上公布了我們的臨床數(shù)據(jù)后，當(dāng)時好幾家全球性的大藥企都找到我們，想要進一步交流，最終我們決定和強生合作有以下幾點考量：一是在多發(fā)性骨髓瘤市場上，當(dāng)時強生和新基是共分天下，這也是它們兩家的利潤支柱，但新基已經(jīng)有了藍(lán)鳥的CAR-T療法，從戰(zhàn)略互補考慮，我們認(rèn)為強生是比較合適的合作伙伴。

二是強生對這次合作也很重視，這是它們耕耘了超過30年的市場，基本全美國的骨髓瘤醫(yī)院它都已經(jīng)覆蓋。有合作意向后，強生團隊很快就派出全球十幾位專家組到國內(nèi)開展盡職調(diào)查。當(dāng)時整個公司也就30來個人，但我們沒想做一錘子買賣，而是要平等合作。常規(guī)情況下，這幾乎是不可能的，大公司的習(xí)慣做法直接把產(chǎn)品買了甚至收購整個公司。談了大概半年，最后是強生主動提出，以50：50的分成模式合作，在大中華區(qū)的市場分成比例提高到了70%。

不只是權(quán)益平分，在產(chǎn)品的話語權(quán)上我們也是平等的，我們共同成立了委員會，在生產(chǎn)、研發(fā)方面一起投票決策。

經(jīng)觀大健康：和強生合作之后具體如何分工？

范曉虎：和強生簽約以后，它擁有一整套包括臨床、GMP生產(chǎn)、合規(guī)注冊、商業(yè)化開發(fā)在內(nèi)的完備體系，快速推動產(chǎn)品進入了商業(yè)化開發(fā)的節(jié)奏。

我們在和強生合作的過程中，也逐步在美國構(gòu)建了生產(chǎn)質(zhì)控、臨床、合規(guī)注冊、財務(wù)團隊，共同參與了整個產(chǎn)品臨床研發(fā)到上市的全過程。現(xiàn)在整個公司規(guī)模超過了1000人，這個體系會支撐我們其他的產(chǎn)品線走下去。

我們國內(nèi)的研發(fā)團隊在這個階段主要是提供支持，我也是以顧問的身份參與到委員會中。當(dāng)遇到安全性問題、生產(chǎn)制造上的問題時，國內(nèi)研發(fā)團隊參與解決問題。到后面逐步放手，我們國內(nèi)的研發(fā)團隊就希望專注于上游的研發(fā)，給未來的產(chǎn)品線下更多的“蛋”，而不是又要“下蛋”又要“孵蛋”。

經(jīng)觀大健康：現(xiàn)在產(chǎn)品獲批，如何認(rèn)知潛在的市場競爭，未來有可能進入紅海狀態(tài)嗎？

范曉虎：目前從數(shù)據(jù)來看，我們相對于其它療法是有明顯優(yōu)勢的。因為患者一旦用了一個BCMA靶點的產(chǎn)品，耐藥之后，再用其他BCMA靶點產(chǎn)品，療效都是要大打折扣的。為了讓患者的生存收益最大化，醫(yī)生會首選安全性和療效數(shù)據(jù)更優(yōu)的產(chǎn)品，我們和強生合作，在渠道和商業(yè)化開發(fā)上也是全面的。

對于后來者而言，在CAR-T領(lǐng)域進行挑戰(zhàn)的難度很高。一方面整個研發(fā)投入很大，另一方面從目前FDA的要求來看，后來者需要展現(xiàn)出差異化的優(yōu)勢，但我們把門檻提得很高了。這條路并不好走，之前巨諾、凱特這些CAR-T行業(yè)領(lǐng)先的公司都撤出了這個方向。

國內(nèi)市場雖然已經(jīng)有兩款產(chǎn)品獲批，但我們適應(yīng)證不同、靶點不一樣，完全不存在競爭。而且國內(nèi)產(chǎn)品獲批，還會引進國際化的生產(chǎn)、使用、醫(yī)生教育等流程，有先行者趟了一條路出來，等我們未來在中國上市之后再進行商業(yè)化推廣也會輕松很多。

經(jīng)觀大健康：跟強生合作之后，傳奇生物在研發(fā)資源的分配邏輯上發(fā)生了什么變化？

范曉虎：和強生合作之后直接的好處是資金充足了，我們先是拿到了3.5億美元首付款，后面又陸續(xù)收到了2.5億美元里程碑付款，差不多是6億美元左右。手上一下子就寬裕了，公司也從省錢模式改為燒錢模式，研發(fā)團隊從最初的十幾人很快擴張到近四百人的規(guī)模。

剛起步的時候我們只能把所有資源集中砸在一個產(chǎn)品上，現(xiàn)在人多了，我們一方面布局了更多適應(yīng)癥，另一方面也布局了實體瘤、異體CAR-T等多個方向。

基因與細(xì)胞治療領(lǐng)域現(xiàn)在還是“跑馬圈地”的時代，有太多的創(chuàng)新空間了，在我看來是一片藍(lán)海。實體瘤、異體CAR-T不管哪一個取得突破都有巨大的空間，都值得開拓。

經(jīng)觀大健康：在西達(dá)基奧侖賽之后，傳奇生物下一步希望突破的方向是什么？

范曉虎：從2018年開始，我們都聚焦在實體瘤方向，也花了很多精力。因為在實體瘤上要實現(xiàn)安全性和療效的平衡，非常困難。

目前行業(yè)普遍認(rèn)為是CAR-T在實體瘤領(lǐng)域進展緩慢，沒能展現(xiàn)出在血液腫瘤里產(chǎn)生的同等優(yōu)異的療效，我們比大家要樂觀一點。去年10月我們公布了胃癌產(chǎn)品的第一例患者數(shù)據(jù)，患者在一年時間里從腫瘤壓迫雙側(cè)輸尿管，需要長期臥床治療，到恢復(fù)自理能力，癌細(xì)胞也被控制住。進一步的試驗進展我們暫時還不能披露，但在這個領(lǐng)域我們也是有信心的。

經(jīng)觀大健康：傳奇生物有沒有考慮通過BD（商務(wù)拓展）的方式充實研發(fā)管線？

范曉虎：當(dāng)然，我們目前在全球范圍內(nèi)都建立了非常專業(yè)的BD團隊，在歐洲、中國、美國都有團隊探索項目合作的可能。其實我們已經(jīng)看了很多項目，全球不少公司都主動找我們談合作，想把一些平臺、管線賣給我們，或者跟我們合作開發(fā)，這種合作既有在中國市場合作，也有在國際市場合作的。

經(jīng)觀大健康：傳奇生物的出海路徑對國內(nèi)其他藥企可能有什么啟示？

范曉虎：出海本身是個不需要討論的問題，只要產(chǎn)品具備競爭力，它就必然能走到出海的路上來。只不過我們中國本身醫(yī)藥工業(yè)底子薄，積累少，企業(yè)需要更多的時間。

我們現(xiàn)在把路走通了，總會給大家?guī)硪恍┬判?，?017年之后我已經(jīng)看到不少人進入CAR-T行業(yè)內(nèi)?，F(xiàn)在監(jiān)管加強，醫(yī)保改革都是長期的利好，在倒逼行業(yè)創(chuàng)新，而不是內(nèi)卷式發(fā)展。有像傳奇這樣成功出海的例子在，只要創(chuàng)新，市場的大門就是敞開的。